Более половины нашего генома состоит из повторяющихся участков в ДНК. В редких случаях эти повторы становятся нестабильными и увеличиваются в размере. Подобная экспансия повторов вызывает развитие нейродегенеративных заболеваний, таких как БАС и деменция, а также нарушения обучаемости и аутизм при синдроме Мартина — Белла (или ломкой Х-хромосомы).
Вплоть до настоящего времени исследователи изучали, как подобная экспансия повторов приводит к развитию заболеваний, однако сами повторы и могут ли они иметь нормальные функции в генах изучалось мало.
Исследуя биологию здоровых нейронов, команда Мичиганского университета (США) обнаружила, что повторы в генах при синдроме Мартина — Белла (или ломкой X-хромосомы) в нормальных условиях регулируют как и где синтезируются белки в нейронах. Этот процесс может играть важную роль в функциях обучения и памяти в этих нейронах и потенциально у людей.
«Повторы работают по принципу выключателя, замедляя процесс синтеза белков и быстро включая его обратно», — объясняет руководитель исследования Питер Тодд (Peter Todd), Ph.D., доцент кафедры неврологии Мичиганского университета.
В этом исследовании первоначально использовали грызунов, а затем — нейроны человека, выращенные из стволовых клеток пациента. Ученые выяснили, что повторы и их трансляция в начале гена Fragile X замедляют образование белка Fragile X, который влияет на функции обучения и памяти. Однако, если нейроны стимулируются, то повторы исчезают, а уровни белка Fragile X увеличиваются в синапсах (соединениях между нервными клетками). Это указывает на то, что повтор и его трансляция регулируют локальный синтез белка.
Это открытие послужило основой для разработки антисмысловых олигонуклеотидов, лекарственных препаратов, которые представляют короткие цепочки модифицированной ДНК. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) могут специфически связываться с транскриптами дефектных генов, исправляя аномалию. Полученное соединение ASO Ionis предназначено для того, чтобы, связываясь с РНК, препятствовать образованию патогенного белка, что может блокировать трансляцию экспансии повторов гена Fragile X, токсичных для нейрона и вызывающих заболевание у людей.
Применение разработанных антисмысловых нуклеотидов привело к двум впечатляющим результатам. Во-первых, они снизили токсичность аномальной экспансии повторов в нейронах грызунов и человека. Во-вторых, блокировка трансляции этих повторов увеличила количество белка Fragile X, дефицит которого вызывает синдром ломкой X-хромосомы. «Полученные результаты свидетельствуют о том, что мы одновременно исправили две аномалии, вызывающие данный синдром», — утверждает доктор Питер Тодд.
Это исследование открывает новые горизонты в лечении подобных неврологических заболеваний.
«Для разработки нового подхода к терапии нам необходимо было понять, как работают эти повторы и почему они там находятся», — продолжает ученый. «Исследование проводилось в чашках Петри и до клинических испытаний еще далеко, но углубленное понимание биологии нейрона является важным шагом для разработки лекарства».
