ALSUntangled: Протандим

Опубликовано: ЖурналAmyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 
Перевод: Благотворительный фонд «Живи сейчас», публикуется с разрешения Ричарда Бэдлака.
В цифрах по тексту обозначены источники, которые были проанализированы для этого обзора и в которых можно найти более подробную информацию. Список литературы можно посмотреть в исходном материале.

Команда проекта ALSUntangled по просьбе пациентов исследует альтернативные виды лечения бокового амиотрофического склероза. Ученые получили более 700 запросов по поводу применения биодобавки Протандим (англ. Protandim) в терапии БАС.

Что собой представляет Протандим

Протандим выпускается в форме таблеток для приема внутрь, в состав которых входят пять различных растений: Silybum marianum (расторопша), Withania somnifera (ашвагандха), Camelia sinensis (зеленый чай), Curcuma longa (куркума) и Bacopa monniera (Бакопа Манье) (2). Биодобавка способствует активации внутриклеточной молекулы Nrf2 (ядерный фактор, эритроид-2 связанный фактор, или NFE2L2) (3). После активации молекула Nrf2 связывается с молекулой ARE («антиоксидант-отвечающий элемент»), что способствует увеличению экспрессии более 200 антиоксидантов и противовоспалительных генов (4).

Как действует биодобавка

Окислительный стресс считается одним из важных элементов патофизиологии БАС (5). Несмотря на то что большинство исследований, которые воздействовали на факторы окислительного стресса у пациентов с БАС, не показали никаких результатов (5), ни в одном из них не изучалось воздействие на Nrf2. Лишь в нескольких исследованиях использовали биомаркеры, в связи с чем установить эффективность воздействия на окислительный стресс невозможно. По результатам аутопсии, у пациентов с БАС обнаруживается снижение экспрессии молекулы Nrf2 в спинном мозге (6), и у пациентов с БАС с эндогенной гиперэкспрессией Nrf2 дебют БАС случается намного позже (7). Это указывает на возможную эффективность таких добавок, как Протандим, которые воздействуют на данный каскад. Протандим может активировать Nrf2 в эпителиальных клетках коронарных артерий человека (8); тем не менее Протандим не показал повышения активации молекулы Nrf2 ни в двигательных нейронах, ни в каких-либо других клетках, даже несмотря на то, что существует метод ее количественного определения in vivo (9). В одном исследовании было показано, что Протандим способствует повышению уровня биомаркеров антиоксидативных реакций и снижению количества маркеров перекисного окисления липидов у человека (2). Объем выборки в исследовании был небольшим (29 пациентов). Один из авторов исследования Дж. МакКорд на момент публикации работал в компании LifeVantage, которая занимается реализацией Протандима (10). Последнее обстоятельство указывает на наличие возможного конфликта интересов. Исследование ни разу не было проведено повторно независимой группой исследователей и ни разу с участием пациентов с БАС. На основании полученных данных параметру «Механизм» по таблице достоверности* была присвоена оценка A (Таблица 1).

Исследования на животных моделях

Команде ALSUntangled не удалось обнаружить исследования биодобавки Протандим в доклинических моделях БАС. На основании полученных данных параметру «Доклинические модели» по таблице достоверности была присвоена оценка U (Таблица 1).

[table id=7 /]

Исследованию подверглись и другие механизмы воздействия на Nrf2. Применение некоторых активаторов Nrf2 сопровождалось сохранением двигательных функций и увеличением выживаемости мышей в модели БАС с мутацией G93A в гене SOD1 (11-13), а выключение гена Nrf2 приводило к значительному снижению выживаемости мышей в данной модели (14). Интересно, что для реализации эффекта активация Nrf2 должна происходить в определенных группах клеток: гиперэкспрессия генов Nrf2 в астроцитах у мышей с мутацией в SOD1 способствует более позднему дебюту заболевания и увеличению выживаемости (15), однако гиперэкспрессия Nrf2 в нейронах и мышечных клетках не вызывает подобного действия (16). В соответствии с опубликованными руководствами, все упомянутые исследования имеют ряд недостатков (17).

Применение у пациентов с БАС

В интернет-сообществе PatientsLikeMe восемь человек с БАС сообщили о применении Протандима (18). Пять пациентов представили результаты лечения: один отметил наличие «умеренно выраженного» эффекта, остальные — либо полное отсутствие эффекта, либо «не уверены, что есть разница». По результатам поиска в Google по ключевым словам «БАС» и «Протандим» удалось выйти на сайт некоего С. Бишопа, который отметил у себя клиническое улучшение, которое связал с приемом Протандима (19). Ученые ALSUntangled связались с ним по электронной почте (20). Мужчина прислал документы, подтверждающие наличие медленно прогрессирующей слабости без боли или утраты чувствительности, результаты осмотра нескольких неврологов, свидетельствующие о наличии признаков поражения верхних и нижних двигательных нейронов, иннервирующих верхние и нижние конечности, результаты ЭМГ с признаками денервации и реиннервации в мышцах верхних и нижних конечностей и снимки шейного отдела позвоночника, на которых не было выявлено патологии. На основании предоставленных сведений ученые ALSUntangled согласились, что у пациента «клинически возможный БАС» (21). За период с 1 января 2000 года по 1 ноября 2009 года балл по шкале ALSFRS-R снизился с 48 до 37. В ноябре 2009 года пациент начал принимать по одной таблетке Протандима в день (20). 28 июля 2015 года результат оценки по шкале ALSFRS-R составил 44 балла.

На сайте С. Бишопа имеется ссылка на личный сайт семейного врача по имени Н. Марвин (22), который принимал участие в международных телеконференциях по препарату Протандим. В телефонном интервью доктор Марвин сообщил о том, что ему известно о более чем 18 000 человек, принимающих Протандим по различным причинам, включая восемь болеющих БАС (23). Н. Марвин утверждает, что четырем из восьми пациентов с БАС удалось восстановить утраченные двигательные функции (23); данных, доказывающих наличие улучшения у пациентов или содержащих обоснование диагноза, предоставлено не было.

К случаю С. Бишопа следует относиться критически по двум причинам (24). Во-первых, еще до начала приема препарата темпы прогрессирования заболевания были очень медленными. Тем не менее значение по шкале ALSFRS-R уменьшилось на 11 баллов. С момента начала терапии Протандимом результаты улучшились на 6 баллов, однако случаи «обратного развития» БАС известны, хотя и встречаются крайне редко и носят спонтанный характер (25, 26). Во-вторых, жена болеющего является дистрибьютором в торговой компании LifeVantage, которая занимается реализацией препарата Протандим (22). На основании полученных данных параметру «Клинические случаи» по таблице достоверности была присвоена оценка C (Таблица 1).

Клинических исследований препарата Протандим или любого другого активатора Nrf2 у пациентов с БАС нет. На основании полученных данных параметру «Клинические исследования» по таблице достоверности была присвоена оценка U (Таблица 1).

Дозы и риски

Стандартная доза препарата Протандим составляет 1 таблетку (675 мг) 1 раз в день, однако в некоторых исследованиях использовалась более высокая дозировка (28). Неизвестно, была ли установлена точная доза, которая гарантировано способствует повышению уровня Nrf2 или антиоксидантов у человека. В двух небольших исследованиях применения Протандима в терапии заболеваний, не относящихся к неврологическим, нежелательных явлений не наблюдалось (2, 28). Со слов Н. Мартина, у 8% из 18 000 человек, которые, по его данным, принимают Протандим выявлены побочные эффекты (23), в частности диарея и сыпь. Команде ALSUntangled не удалось выявить случаи летальных исходов или госпитализаций в результате приема препарата Протандим. По меньшей мере один тип БАС обусловлен приобретением SOD1 токсической функции (29), в связи с чем вещества, способствующие повышению уровня SOD, такие как Протандим (2), теоретически могут ускорить развитие БАС. Но этого не происходило у мышей с мутацией SOD1, которым вводили другие активаторы Nrf2 (11-13). На основании полученных данных параметру «Риски» по таблице достоверности была присвоена оценка В (Таблица 1).

Выводы

Препарат Протандим является безопасным средством, обладает потенциальным механизмом действия, который мог бы обуславливать его эффективность в терапии БАС, и у одного из пациентов с БАС лечение препаратом сопровождалось улучшением оценки по шкале ALSFRS-R. К недостаткам данных по Протандиму относятся малый размер выборки в исследованиях, отсутствие информации об изменении уровня Nrf2 при приеме Протандима у человека, неустановленная оптимальная доза, а также возможное наличие конфликта интересов у некоторых ключевых лиц. Тем не менее, по мнению команды ALSUntangled, препарат Протандим необходимо исследовать более подробно.

* Шкала оценки доказательств, которую использует команда ASLUntangled:

1. Доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода
2. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
3. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
4. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации.
5. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

U. Неизвестно. Данные отсутствуют.