Стратегия генной терапии и лечение БАС
Заключительная часть переводов научной обзорной работы о факторах риска и методах лечения БАС. Применение стволовых клеток предоставило исследователям мощный инструмент для открытия новых механизмов и терапевтических средств. БАС – медленно, но устойчиво прогрессирующее заболевание. Клеточная терапия, направленная на замедление прогрессирования и развития симптомов заболевания, была предложена в качестве основного средства для регенерации двигательных нейронов.
Глиальные предшественники
Астроциты играют главную роль в поддержании здоровой структуры нейронов. Астроциты контролируют метаболизм и гомеостаз синапсов и нервных клеток, а также отвечают за создание окружающей среды для клеток мозга и микроархитектоники нервной системы. Эти клетки задействованы во всех хронических нейродегенеративных заболеваниях. Известно, что трансплантация астроцитов и астроцитов, полученных из глиальных предшественников, способствует процессам регенерации нейронов. Ученые обнаружили, что после трансплантации глиальных предшественников повышается выработка белка EAAT2, который отвечает за транспортировку большей части глутамата вне синапсов в центральной нервной системе. Из этого можно сделать вывод, что повышение уровня EAAT2 связано с терапевтическим потенциалом глиальных предшественников.
Нейральные клетки-предшественницы
Нейрональные стволовые клетки (НСК) — это клетки-предшественники, присутствующие как в формирующейся, так и зрелой центральной нервной системе. НСК выделяют внеклеточные везикулы, которые взаимодействуют с иммунной системой хозяина. Такие компоненты, как липиды, белки и нуклеиновые кислоты, обеспечивают нейропротекторный и иммуномодулирующий эффект. Проникая через гематоэнцефалический барьер и достигая нервных клеток в ходе воспалительного процесса, они оказывают на них протективное воздействие.
К сожалению, клеточные и молекулярные механизмы этого процесса недостаточно объяснены. Нейрональные стволовые клетки — самообновляемы и мультипотентны и характеризуются способностью давать начало нейрональным клеткам.
Эти особенности позволяют рассматривать НСК как многообещающий метод терапии для пациентов с БАС. Эксперименты на животных показали, что дегенерация двигательных нейронов активирует эндогенные нейрональные стволовые клетки в центральной нервной системе, в результате чего они начинают делиться, мигрировать и стимулировать нейрогенез в спинном мозге, что является естественным защитным механизмом. Однако численность этих клеток, по-видимому, недостаточна для борьбы с прогрессирующей дегенерацией при БАС.
Исследователи выявили, что НСК поддерживают поврежденные ранее двигательные нейроны благодаря своей нейротрофической и противовоспалительной активности. Стволовые клетки производят и выделяют иммуномодулирующие молекулы, которые регулируют миграцию, рост и дифференцировку (специализацию под те или иные функции) клеток и способствуют образованию новых нервных клеток в ЦНС и кровеносных сосудов в органах и тканях.
Нет сомнений, что использование свойств нейрональных стволовых клеток в лечении БАС может принести положительные результаты.
Стратегия генной терапии
С развитием медицины приходят новые и альтернативные возможности для терапии пока некурабельных заболеваний, таких как БАС.
Перспективными в этом направлении считаются использование антисмысловых олигонуклеотидов и РНК-интерференции. Было показано, что при терапии антисмысловыми олигонуклеотидами в модели БАС, связанной с мутациями SOD1, у грызунов замедляется прогрессирование заболевания. Другой метод заключается в доставке гена нейротрофического фактора с помощью вирусной векторной конструкции на основе аденоассоциированного вируса AAV9 в астроциты и двигательные нейроны. Его применение было связано с более поздним началом заболевания и увеличением выживаемости у мышей и крыс с мутациями SOD1. Ученые доказали, что такое лечение приводит к более позднему развитию паралича передних конечностей и приносит некоторое функциональное улучшение. Однако, следует отметить, что у этих крыс наблюдалось замедление набора веса, снижение активности и нарушение рабочей памятью. Проблема заключается в том, что мутации в гене SOD1 составляют 2–5 % от общего числа случаев БАС, поэтому необходимы дополнительные терапевтические подходы.
Мутации в гене C9orf72 встречаются чаще, чем в SOD1. Исследователи пытались снизить токсичность, вызываемую экспансией гексануклеотидного повтора. Они использовали аденоассоциированный вирус (AAV) 5-miC для уменьшения количества транскриптов с избыточным количеством повторов, которые являются причиной токсичности за счет скоплений РНК в ядре и цитоплазме пораженных клеток. Результаты исследований в животной модели показали потенциальную эффективность данной терапии.
Факторы “обратного развития” БАС
В дополнение к факторам риска может оказаться полезным рассмотрение аспектов, связанных со случаями “обратного развития” БАС. Так, группа ученых в сотрудничестве с платформой PRO-ACT, на которой в открытом доступе хранится крупнейшая база данных пациентов с БАС, провела исследование, направленное на выявление факторы, которые приводят к “обратному развитию” заболевания. Таковыми можно считать случаи, когда у пациентов болезнь переставала прогрессировать, и двигательные функции в значимой мере восстанавливались.
Ученые проанализировали 36 случаев обратного развития БАС, сравнив их с классическим течением. Обратное развитие симптомов чаще встречались у мужчин с дебютом заболевания со слабости в конечностях и более быстрого прогрессирования симптомов в начале болезни. При учете сопутствующих заболеваний оказалось, что у пациентов с обратным развитием БАС была более высокая распространенность миастении и поражение исключительного нижнего мотонейрона. Также оценивалось лечение, использованное пациентами в период улучшения. Анализ показал, что они чаще принимали куркумин, азатиоприн, медь, глутатион, витамин D и рыбий жир, чем контрольная группа. В дальнейшем планируется исследование генома пациентов с обратным развитием БАС.
Выводы
БАС считается мультифакториальным заболеванием с экологическими и генетическими факторами риска. Многие гены участвуют в возможных патофизиологических механизмах. В последние годы выявляют новые и новые гены, которые, вероятно, способствуют развитию БАС.
Одна из наиболее вероятных гипотез утверждает, что БАС возникает либо в результате мутации одного гена, либо включения полигенных патогенетических путей в сочетании с еще не установленным влиянием факторов окружающей среды.
Несмотря на 160 лет истории изучения БАС и более 200 клинических испытаний, не было разработано лекарство от него и доступны только два обладающих ограниченной метода лечения, которые замедляют его прогрессирование. Сейчас пытаются использовать экспериментальные подходы к терапии, например, лечение стволовыми клетками. В скором времени могут быть разработаны комбинированные методы лечения, принимающие во внимание сложную и многогранную природу БАС.
Продолжение. Начало в материалах:
Методы лечения БАС: исследования и перспективы
Рилузол и эдаравон для лечения БАС: обзор препаратов
БАС: факторы риска и методы лечения
Каковы генетические факторы риска развития бокового амиотрофического склероза?
Факторы окружающей среды и их роль в развитии БАС
Благодарим за перевод Дарину Обухову.