Как мутация в гене становится причиной разных болезней нервной системы

Ученые выявили механизм развития группы нейродегенеративных заболеваний при мутации в одном и том же гене. Доклад об этом был представлен на ежегодном конгрессе Американской Академии Неврологии, который проходил в Филадельфии с 4 по 10 мая.

Существенную роль в этом процессе играет так называемый фазовый переход. Это понятие относится к физике и означает переход вещества из одной физической фазы в другую при изменении температуры, давления или под действием каких-либо других внешних факторов (например, переход воды из жидкого состояния в пар или в лед).

Биомолекулы также могут подвергаться фазовым переходам, которые определяют широкий спектр клеточных физиологических процессов. Нарушение биологических фазовых переходов является важном звеном в патофизиологии заболеваний нервной системы. Это явление было разобрано на примере семьи с мультисистемной протеинопатией (нарушение структуры определенного белка — Прим. ред.): одни члены семьи страдали миопатией с включенными тельцами, другие — болезнью Педжета, третьи — боковым амиотрофическим склерозом, четвертые — лобно-височной деменцией. При анализе генов, мутации в которых приводят к развитию перечисленных состояний, было выявлено, что они пересекаются друг с другом. То есть, мутация в одном и том же гене может привести к развитию совершенно различных по фенотипу заболеваний.

Каким образом это происходит

Некоторые из этих плейотропных генов (они принимают участие в формировании одновременно нескольких признаков — Прим. ред.) кодируют РНК-связывающие белки. Эти белки имеют модульную структуру: в них выделяют распознающие РНК-мотивы и так называемый домен с низкой сложностью (low complexity domain, LCD).

Например, ген HNRNPA1. Мутации в нем могут приводить как к БАС, так и к миопатии с включенными тельцами с болезнью Педжета с лобно-височной деменцией или без нее. Работая в лаборатории с очищенным белковым продуктом гена HNRNPA1, исследователи обратили внимание, что в зависимости от температуры, которой подвергался белок этого гена, прозрачность раствора с ним менялась. При температуре +4 °С в растворе появлялась взвесь, в то время как при температуре +25 °С он становился прозрачным. Фазовый переход при этом имел обратимый характер, что доказывало, что это не денатурация (приводит к потере белком его естественных свойств — Прим. ред.) белка.

Где нашли мутации

Напомним: связывание РНК с РНК-связывающими белками приводит к образованию рибонуклеопротеиновых частиц, которые находятся в динамическом равновесии (могут собираться/разбираться) и по сути являются немембранными органеллами клетки. Такие органеллы есть как в ядре (например, ядрышко, центромеры и др.), так и в цитоплазме (стрессорные гранулы, P-тельца, РНК-транспортные гранулы и пр.).

Существует несколько типов взаимодействий, лежащих в основе сборки и свойств рибонуклеопротеиновых частиц: РНК — РНК, белок — белок, белок — РНК и слабые взаимодействия доменов LCD — LCD. Оказалось, что именно спектр мутаций в LCD-домене РНК-связывающих белков определяет фенотип заболевания. Он играет важную роль во взаимодействии РНК-связывающего белка с другими белками клетки. Мутации в LCD-домене приводят к утрате белком способности осуществлять обратимые переходы между разными фазами — растворимой, жидкой, гидрогеля и амилоидоподобной — к более стабильным (амилоидоподобным) структурам. Это в свою очередь препятствует белку осуществлять его физиологические функции, что было, в частности, продемонстрировано на примере свойств белкового продукта гена TIA1, белков TDP-43, FUS и ряда других.

Знание этих механизмов позволяет более прицельно разрабатывать экспериментальные методы лечения нейродегенеративных заболеваний.

Юрий СЕЛИВЁРСТОВ
научный сотрудник Научного центра неврологии, врач-невролог, к.м.н.