Факторы окружающей среды и их роль в развитии БАС
В последние годы наблюдается прогресс в выявлении факторов окружающей среды, которые могут быть связаны с развитием спорадического типа БАС. Появляется всё больше свидетельств того, что воздействие тяжелых металлов, пестицидов, электромагнитных полей, травмы головы, избыточный вес и состояние питания, токсин бета-N-метиламин-L-аланин (BМАА) и даже физическая активность, в частности это относится к профессиональным футболистам, могут способствовать возникновению заболевания. Публикуем очередной отрывок из научной обзорной работы о факторах риска развития бокового амиотрофического склероза.
Свинец и другие тяжелые металлы
Воздействие на человеческий организм тяжелых металлов, таких как свинец, железо, кадмий, селен и ртуть, изучается уже на протяжении многих лет. Согласно предыдущим исследованиям, свинец может быть одним из основных факторов окружающей среды, приводящих к развитию БАС. На это указывают измерения уровня свинца у пациентов с БАС.
Впервые предположение, что уровень свинца в организме влияет на развитие БАС ученые выдвинули около 50 лет назад. Тогда появились первые сообщения о пациентах, у которых заболевание развилось после взаимодействия с этим металлом.
Ряд исследований показал, что работа со свинцом на производствах приводила к высокому риску развития БАС. Однако, как отметили ученые, в последнее время загрязнение свинцом сократилось, поэтому сейчас это вещество не следует считать причиной большинства случаев БАС.
К сожалению, эти результаты довольно непоследовательны. Еще одна группа ученых заметила, что потенциальная роль тяжелых металлов как факторов, влияющих на молекулярные механизмы дегенерации мотонейронов, широко исследовалась, но описана лишь частично. Информация о влиянии свинца на генетическую восприимчивость была противоречива и неубедительна. У некоторых пациентов с БАС были обнаружены мутации генов металлотионеина (MT), фактора транскрипции MTF-1 и глутатион-синтензазы (GSS). Таже мутации были обнаружены в генах, кодирующих дегидратазу дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAD) или рецептора витамина D (VDR), которые, вероятно, важны в определении генетической восприимчивости. Тем не менее доказательства взаимосвязи между этими мутациями и развитием заболевания остаются противоречивыми.
Индекс массы тела и питание
Индекс массы тела (ИМТ) — это показатель, который вычисляется делением массы тела человека (в кг) на его рост (в м2). Так определяют, соответствует ли рост человека его весу. При БАС наблюдается потеря веса ввиду уменьшения мышечной и жировой массы. Ученые выявили, у пациентов с показателем ИМТ между 30—35 кг/м2 выживаемость лучше, чем у пациентов, чей показатель ниже 30 или выше 35. Недавние исследования показывают, что более высокий ИМТ до болезни связан с лучшими показателями по шкале функционального состояния ALSFRS-R. Кроме того, повышенный ИМТ в более раннем возрасте связан с меньшей частотой развития БАС.
Известно, что снижение массы тела негативно влияет на развитие заболевания. Более низкий уровень по шкале ALSFRS-R связан с уменьшением количества подкожного жира. Таким образом, ограничение калорийности может привести к более быстрому появлению клинических симптомов заболевания и сокращению продолжительности жизни.
Пестициды
Инсектициды, фунгициды, гербициды и родентициды — известные разновидности пестицидов. Они проникают в организм через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы и не только.
Пестициды вызывают окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию, накопление α-синуклеина и гибель нейронов. Вероятно, что в более высоких дозах они способствуют развитию БАС. Однако пестициды вовлечены в патогенез и других нейродегенеративных заболеваний, что затрудняет выявление их причастности к БАС. Следует также отметить, что генетическая предрасположенность в сочетании с долгосрочными последствиями от воздействия пестицидов также играют роль в развитии заболевания.
Группа ученых в ходе исследований отметила роль кластера гена параоксоназы (PON1 и PON2). PON1, наиболее изученный ген, кодирует A-эстеразу параоксоназу-1 — фермент, способный гидролизовать, то есть «расщеплять» фосфорорганические пестициды. Эта способность зависит от его генетических вариантов. Так, при мутации гена PON1 снижается его детоксицирующая активность. Следовательно, мутации PON1 могут предрасполагать к БАС, так как они уменьшают гидролиз пестицидов и стимулируют окислительный стресс.
Другая группа исследователей обнаружила восемь редких гетерозиготных вариантов гена PON1 в девяти случаях семейного и трех случаях спорадического БАС. Пять из этих вариантов не были обнаружены ни в одном из контрольных образцов, что указывает на связь между этими вариантами и развитием БАС.
Было также обнаружено, что активность генов PON2 снижена в центральной нервной системе. Это указывает на то, что пестициды представляют реальный риск и, вероятно, играют роль в развитии БАС и других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Электромагнитные поля
Несколько исследований показало, что воздействие электромагнитных полей, особенно сверхнизкочастотных, и поражение электрическим током могут быть причиной возникновения бокового амиотрофического склероза. Частоты сверхнизкочастотных полей колеблются в диапазоне от 3 до 3000 Герц (Гц). Люди, работающие электриками, ремонтниками электрооборудования, операторами электростанций, монтажниками оборудования радио- и телефонной связи или машинистами поездов, постоянно подвергаются воздействию электромагнитных полей. Связь между профессиями, связанными с электричеством, и более высоким риском болезни двигательного нейрона, обнаружили в 90-е. С тех пор было опубликовано множество исследований о влиянии сверхнизкочастотных электромагнитных полей на развитие БАС: некоторые подтверждали эту взаимосвязь, другие — нет. Однако, группа китайский ученых в ходе мета-анализа показала небольшой, но статистически значимый риск развития БАС у представителей профессий, чья деятельность предполагает относительно высокий уровень воздействия сверхнизкочастотных электромагнитных полей.
Окислительный стресс как общий аспект ряда факторов окружающей среды
Было предположено, что некоторые факторы окружающей среды вызывают окислительный стресс. Этот биохимический процесс довольно подробно изучен в аэробных организмах, которые используют кислород для преобразования энергии из питательных веществ в аденозинтрифосфат (АТФ). Окислительный стресс даже называют первопричиной многих заболеваний человека, включая диабет, сердечно-сосудистые, воспалительные заболевания, амилоидоз, аутоиммунные расстройства и рак. Окислительный стресс возникает, когда ухудшается способность клетки поддерживать баланс и устранять излишки активных форм кислорода. Это приводит к нарушению гомеостаза и поражениям клеточных органелл и компонентов, таких как жиры, белки и ДНК. Если эти поражения не устраняются своевременно, может наступить клеточная смерть.
Механизм клеточного окислительного стресса зависит от конкретных факторов риска. Тяжелые металлы, такие как свинец, кадмий и ртуть неактивны в отношении окислительно-восстановительного потенциала. Это означает, что они истощают запасы антиоксидантов клетки (в основном, тиолсодержащих) и ферментов. Фосфорорганические пестициды вызывают окислительный стресс, воздействуя на молекулы тиола, а также на липиды в составе клеточных мембран. Исследования электромагнитных полей in vitro показали, что воздействие сверхнизкочастотных электромагнитных волн приводит к образованию большего количества активных форм кислорода в клетках. А результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что подобные воздействия не только вызывают окислительный стресс, но также приводят к потере антиоксидантных свойств клетки.
Благодарим за помощь в переводе Дарину Обухову.
Продолжение. Начало — в материалах «БАС: факторы риска и методы лечения», «Каковы генетические факторы риска развития бокового амиотрофического склероза?».