ALSUntangled: Precision Stem Cell

Опубликовано: ЖурналAmyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration Перевод: Благотворительный фонд «Живи сейчас», публикуется с разрешения Ричарда Бэдлака.
В цифрах по тексту обозначены источники, которые были проанализированы для этого обзора и в которых можно найти более подробную информацию. Список литературы можно посмотреть в исходном материале.

Команда проекта ALSUntangled провела обзор альтернативных и не утвержденных методов лечения БАС. В данном материале исследован метод терапии, предложенный центром Precision Stem Cell, в отношении которого поступило более 1100 запросов (1). Это первый обзор, где команда ALSUntangled использовала собственную Таблицу доказательности (2).

Что такое Precision Stem Cell и МСК?

Precision Stem Cell (PSC) — это клиника, которая ранее располагалась в городе Гальф Шорс, штата Алабама, а сейчас перенесена в город Богота, штат Колумбия. Руководителем клиники является врач-рентгенолог Джейсон Уильямс (3). Он практикует введение мезенхимальных (рыхлой консистенции, упакованной в гелеобразном веществе — жире, пупочном канатике или костном мозге) стволовых клеток (МСК) под контролем МРТ, КТ, рентгена или ультразвука пациентам с различными заболеваниями. Метод первоначально существовал как средство восстановления, которое применяется у спортсменов для ускоренного восстановления после мышечно-скелетных травм (5).

Каким образом ученые пытались повлиять на БАС?

Уильямс начал проводить процедуры трансплантации стволовых клеток пациентам с БАС в начале 2012 года после просьбы вылечить бывшего школьного тренера по футболу (6,7). Врач утверждает, что подтверждение диагноза есть в медицинской документации пациента (7).

1 апреля 2013 года Уильямс описывал собственный протокол лечения БАС следующим образом: «Я произвел забор жировой ткани путем минимально инвазивной липосакции. Мы обработали жир при помощи системы Medi-Kahn Lipokit и Maxstem. Эти системы повторно изучались и показано, что они позволяют получить до 1 млн стволовых клеток на 1 мл. Самостоятельно мы это не измеряли. Обычно мы используем 30-50 мл жира, чтобы получить 30-50 млн стволовых клеток. Мы инкубировали стволовые клетки с небольшим количеством селегилина. Не уверен, что это имеет какой-то особый смысл. Мы проводили процедуру инкубации, чтобы получить подобие невральных клеток. Однако, как я уже говорил, регенерация невральных стволовых клеток по всей видимости не наступает». (7)

Уильямс позаимствовал идею использовать селегилин из работы, где мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани, пытались таким способом дифференцировать в невральные стволовые клетки (8). После инкубации с селегилином клетки вводили в мышцы конечностей и цереброспинальную жидкость человека, от которого был получен жир. Объективную и систематическую проверку безопасности и эффективности не проводили. Две другие независимые группы описывали применение данного подхода в обзорах, посвященных PSC, в начале 2013 года (9,10).

После 2013 года доктор Уильямс изменил данный протокол (7). 20 августа 2013 года он сообщил, что начал использовать пуповинные стволовые клетки от доноров без БАС, что он «работает с генной терапией» и тестирует инъекции в спинной мозг и нервные корешки под контролем визуализационных методов (7). На письмо команды ALSUntangled с просьбой сообщить подробности он не ответил (7).

Что касается генной терапии, на сайте клиники Precision Stem Cell сказано о наличии партнерских отношений с компанией Neuralgene (6). В свою очередь на сайте Neuralgene говорится, что они используют векторы на основе аденоассоциированных вирусов (AAV) для доставки различных генов в разные ткани у больных с различными заболеваниями (11). Что касается БАС, на том же ресурсе указано: «Вирусный вектор AAV9 доставляет в нервные клетки множество генов, в том числе Фактор H (регулятор активности комплемента), факторы роста нервов и регуляторы TDP-43 (12)».

Статус исследовательской программы этой компании неясен. Исследования данной генной терапии у животных, как сказано на сайте, должны были начаться в мае 2013 года (12), при этом также указано, что «компания Neuralgene начала тестирование метода генной терапии у пациентов с БАС (11)».

Обычно сначала заканчиваются исследования на животных, а потом начинаются на людях. В поисковой системе PubMed не найдено никаких протоколов исследований компании Neuralgene ни на животных, ни на людях, и никаких клинических испытаний компании на сайте ClinicalTrials.gov также не обнаружено. Доктор Уильямс указан как директор и руководитель научно-исследовательского отдела компании Neuralgene (13).

24 сентября 2014 года Уильямс написал, что они «больше почти не работают со стволовыми клетками, разве что применяют некоторое использование их в ортопедии… пробовали aav, vegf, gdnf, igf2, но никаких явных результатов получено не было» (7).

ALSUntangled не удалось получить никаких дополнительных сведений. Согласно сайту клиники Precision Stem Cell (3) и содержанию электронного письма от доктора Уильямса от 7 октября 2014 года, некоторые формы лечения мезенхимальными стволовыми клетками все еще предлагают пациентам с БАС (7).

ALSUntangled согласны с двумя важными замечаниями относительно протоколов клиники Precision Stem Cell для лечения БАС, отмеченными в более ранних независимых обзорах деятельности клиники (9,10): отсутствие четких указаний о том, что конкретно вводили больным БАС, и критериев оценки эффективности лечения. Информации о внесении значимых изменений в протокол обнаружено не было.

В чем может заключаться польза мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для пациентов с БАС?

У больных БАС присутствует воспаление ткани нервной системы (14) и дефицит факторов роста (15), и оба этих патологических механизма были предметами многих более ранних и текущих клинических исследований. МСК секретируют ряд веществ, которые участвуют в модуляции воспаления и способствуют увеличению количества факторов роста (16,17).

Пересадка мезенхимальных стволовых клеток трансгенным мышам с БАС сопровождалась значительным, но преходящим увеличением концентрации факторов роста в спинном мозге (18). Команде ALSUntangled не удалось обнаружить материалы исследований, по результатам которых имело место изменение выраженности воспаления в нервной ткани или концентрации факторов роста у пациентов с БАС. На основании полученной информации, организация ALSUntangled присвоила оценку B* параметру «Механизм» в таблице доказательности (Таблица 1).

Много вопросов по трансплантации МСК как методу терапии остаются без ответа. Оптимальный источник мезенхимальных стволовых клеток пока не установлен; в одном испытании показано, что МСК, полученные из жировой ткани, могут быть более сильными модуляторами воспалительной реакции, чем МСК из костного мозга (19). Аутологичные МСК (изъятые у больного и вводимые этому же больному) могут иметь как генетические дефекты, так и дефекты обмена, которые могут способствовать прогрессированию БАС, при этом МСК от другого человека должны вводиться только под прикрытием иммунодепрессантов. Действуют ли эффективнее МСК, предварительно обработанные (лекарствами, вирусами или генами), остается неизвестным. Оптимальные дозы, область введения, частота введений также не установлены. По мнению ALSUntangled, ответы на эти вопросы можно получить в ходе тщательно спланированных исследований с воспроизводимыми и ясными протоколами, где четко прописано, что конкретно вводится пациентам с БАС и указаны критерии оценки эффективности.

МСК на моделях БАС

Клиника Precision Stem Cell не опубликовала результаты каких-либо доклинических исследований, но некоторые другие авторы показали, что мезенхимальные стволовые клетки способствуют замедлению гибели двигательных нейронов и/или увеличению продолжительности жизни в модели БАС на мышах с мутацией гена SOD1 (18-26).

В этих исследованиях МСК были получены из разных источников, клетки подвергались различным предварительным методам обработки, вводились в различные области, до и после начала болезни. По результатам этих исследований неясно, какой из протоколов более эффективен. Каждое исследование имеет по меньшей мере один недостаток в соответствии с опубликованным руководством (27). По шкале достоверностиALSUntangled присвоила оценку С* параметру «Доклинические модели» (Таблица 1).

Таблица 1. Достоверность данных о методах терапии БАС клиники Precision Stem Cell

	Оценка*	Пояснение
Механизм	B	На животных моделях БАС трансплантация мезенхимальных стволовых клеток может сопровождаться изменением концентрации факторов роста в спинном мозге.
Доклинические модели	C	Согласно многим опубликованным и проверенным источникам трансплантация мезенхимальных стволовых клеток способствует улучшению течения БАС в животных моделях заболевания.
Случаи	D	Отдельные сообщения об эффективности протоколов клиники Precision Stem Cell по БАС, без независимого подтверждения диагноза или улучшений.
Исследования	U	Исследования с использованием протоколов клиники Precision Stem Cell по БАС не проводились.
Риски	C	По меньшей мере 3 из 25 пациентов с БАС отметили наличие побочных эффектов трансплантации мезенхимальных стволовых клеток (случаев госпитализации или летальных исходов не было).

МСК и пациенты с БАС

Опубликованные результаты исследований с использованием протокола клиники Precision Stem Cell у пациентов с БАС найти не удалось. Были обнаружены данные по исследованиям МСК у пациентов с БАС (28), однако результаты были получены путем применения других протоколов и поэтому их сравнение с деятельностью клиники неуместно. ALSUntangled присвоил параметру «Пациенты исследования» категорию U по шкале достоверности* (Таблица 1).

По данным доктора Уильямса (7), он лечил 25 пациентов с БАС и «в 1/3 случаев наступило улучшение, но оно было кратковременным (менее 3 месяцев). Трое пациентов сообщили о сохранении эффективности терапии спустя 9-12 месяцев» (7). Уильямс предоставил контакты 4 пациентов с БАС, «у которых был достигнут самый большой успех». Организация ALSUntangled вышла на связь с этими пациентами, ответ получить удалось от двоих. Оба сообщили об улучшении подвижности конечностей после трансплантации и один сообщил об улучшении дыхания. У команды проекта есть документы, подтверждающие наличие диагноза БАС у одного из пациентов, однако записей об улучшении у обоих пациентов нет.

В сообществе РatientsLikeMe врачам из группы ALSUntangled удалось найти двух пациентов с БАС, которые прошли процедуру трансплантации МСК в клинике Precision Stem Cell. Один из них сообщил об улучшении в движениях продолжительностью менее двух недель с момента трансплантации (29). Других сообщений об эффективности терапии, проведенной в клинике в клинике Precision Stem Cell у пациентов с БАС поиск в Google не выявил.

Организация ALSUntangled присвоила параметру «Отчеты о случаях» категорию D по шкале достоверности* (Таблица 1).

Побочные эффекты и стоимость

По поводу побочных эффектов Уильямс сказал: «У одного больного возникли боли в ноге (корешкового характера) продолжительностью две недели. У других больных отмечались те же побочные эффекты, продолжительностью два-три дня» (7). Сведений о других побочных эффектах лечения мезенхимальными стволовыми клетками в клинике Precision Stem Cell обнаружить не удалось. Параметру «Риск» по шкале достоверности присвоена категория С* (Таблица 1).

Согласно недавно вышедшему обзору опубликованных результатов исследований трансплантации мезенхимальных стволовых клеток у пациентов с БАС, процедура трансплантации, при условии проведения в контролируемых условиях, безопасна (28).

Однако при введении мезенхимальных стволовых клеток в спинномозговой канал существует риск развития серьезных, даже смертельных инфекций. Это подтверждается недавно описанными случаями грибковых абсцессов с летальным исходом после введения метилпреднизолона из аптеки с рецептурно-производственным отделом в эпидуральное пространство спинного мозга (30). Инъекции непосредственно в спинной мозг представляют еще большую опасность в связи с риском возможного развития некупируемой боли, нарушения функции тазовых органов, спинального шока и смерти.

Что касается стоимости процедуры трансплантации мезенхимальных стволовых клеток, все пациенты с БАС заплатили $13000-15000 (7). Уильямс утверждает, что шесть пациентов получили лечение бесплатно (7). Страховка данные виды лечения не покрывает.

Выводы

Группа ALSUntangled ставит перед собой задачу сообщать о терапевтических схемах, доклинических данных, отдельных данных, исследованиях и рисках различных схем терапии. Команда не стремится отказывать пациентам с БАС в их праве обращаться к подобным методам терапии.

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток характеризуется перспективным механизмом действия, хорошими данными доклинического этапа на моделях БАС и безопасностью при условии проведения в соответствии с требованиями стандартизированных протоколов и мониторингом.

Однако, протоколы лечения БАС в клинике Precision Stem Cell описаны без деталей, с отсутствием указания единого источника стволовых клеток, способов их отработки и областей введения, без подтверждения введения материала и с указанием только субъективного и, как правило, непродолжительного улучшения.

ALSUntangled поддерживает проведение дополнительных исследований терапии мезенхимальным стволовыми клетками у пациентов с БАС, но только при условии использования ясных и воспроизводимых протоколов, в которых будет указан факт подтверждения трансплантации и критерии оценки эффективности терапии. По мнению ученых проекта, на данный момент клиника Precision Stem Cell не удовлетворяет этим требованиям.

*  Шкала оценки доказательств, которую использует команда ASLUnatngled:

1. Доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода
2. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
3. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
4. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации.
5. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

U. Неизвестно. Данные отсутствуют.