Представляем вашему вниманию пятый материал из цикла переводов научной обзорной работы о факторах риска и методах лечения БАС. Ряд методов лечения изучается на разных этапах доклинических и клинических исследований. Их можно разделить на несколько групп на основе патофизиологической модели заболевания.
Антиапоптотические
Этот подход фокусируется на таких процессах, как дисфункция митохондрий поврежденных двигательных нейронов и нарушение обмена кальция, приводящие к апоптотическому каскаду (последовательности реакций, приводящих к запрограмированной гибели клетки). Клинические испытания в этой области включают крупные исследования нейропротективных средств: декспрамипексолом, не показавшим эффективности, и урсодезоксихолевой и таурурсодезоксихолевой кислотами, которые показали умеренный положительный эффект.
Противовоспалительные
Было показано, что нейровоспалительные процессы, связанные с реактивными астроцитами, микроглией, инфильтрирующими Т-лимфоцитами и микрофагами, играют важную роль в нейродегенерации БАС.
Отсутствие существенного эффекта на темпы прогрессирования показала фаза III исследования рекомбинантного эритропоэтина человека (rhEPO), проведенного в Италии среди 208 пациентов с медленно прогрессирующим БАС, а также фаза II исследования иммунного регулятора NP001. Применение последнего в высоких дозах показало замедление прогрессирования БАС у пациентов с более выраженным воспалением. Но этих данных недостаточно для того, чтобы сделать вывод об эффективности этого препарата.
Препарат, который продемонстрировал наибольший потенциал в этой группе, — Маситиниб: в фазе III клинического исследования с сочетании с рилузолом он показал замедление прогрессирования БАС на 27%.
Антиэксайтотоксические
Глутамат является основным модулятором эксайтотоксичности. При БАС она обусловлена чрезмерным выделением глутамата в сочетании с изменениями в постсинаптических рецепторах и транспортировке глутамата. Потеря рецепторов транспортера EAAT2 считается основным фактором, приводящим к тому, что в клетках людей с БАС снижается способность к транспортировке глутамата. Это приводит к повышению уровня глутамата в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
Основным лечением, нацеленным на патофизиологический путь эксайтотоксичности, является ранее упомянутый рилузол. Другие вещества, прошедшие фазу III клинических исследований, включая антибиотик цефтриаксон, показали отрицательные результаты.
Антиоксиданты
Окислительный стресс считается фактором, который, возможно, играет решающую роль в патогенезе БАС, и рассматривается в качестве причины многих потенциальных факторов риска развития БАС. Эдаравон, одобренный препарат для лечения БАС, направлен именно на молекулярные механизмы окислительного стресса. Кроме него перспективным антиоксидантом для лечения БАС является AEOL 10 150, небольшая молекула, которая ускоряет процесс распада активных форм кислорода и азота. Результаты небольшого открытого клинического исследования в 2009 году показали, что AEOL 10 150 хорошо переносится и безопасен. Тем не менее, пока отсутствуют последующие измерения его эффективности и описание окислительных биомаркеров у пациентов с БАС.
Антиагреганты
Агрегация, или накопление, белка в клетках — известный признак БАС. Мутации в гене SOD1 приводят к конформационной нестабильности, нарушению свертывания и образованию агрегатов белка SOD1. Считается, что, предотвратив образование этих агрегатов, можно увеличить выживаемость двигательных нейронов. Другая форма патологических агрегатов, характерная для пораженных нейронов пациентов с БАС, — TDP43, преимущественно ядерного РНК-связывающего белка.
Недавно обсуждавшимся агентом, блокирующим токсический неправильно свернутый SOD1 является фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF). MIF изменяет типичный путь агрегации амилоида SOD1 in vitro, и стимулирует формирование неупорядоченных агрегатов. Другим потенциальным препаратом этой группы может быть производное акридина 4,5-бис{(N-карбоксиметилимидазол)метил}акридина] дибромид, нарушающий формирование патологических агрегатов TDP43.
Нейротрофические факторы роста и нейропротекция
Главный аспектом патофизиологии БАС является дегенерация нервной ткани. Исследования нейротрофической и нейропротекторной терапии сосредоточены на лекарствах, которые могут стимулировать восстановление поврежденных нейронов и способствовать росту новых. Такие вещества, как 7,8-дигидроксифлавон, который увеличивал выживаемость пораженных нейронов в мышиной модели БАС, или гликопротеин неметастатической меланомы белок B (GPNMB), который показал протективный эффект в отношении стресса, вызванного мутантным TDP-43, являются перспективными нейропротекторные препараты для лечения БАС.
Продолжение. Начало в материалах:
Рилузол и эдаравон для лечения БАС: обзор препаратов
БАС: факторы риска и методы лечения
Каковы генетические факторы риска развития бокового амиотрофического склероза?
Факторы окружающей среды и их роль в развитии БАС
Благодарим за перевод Дарину Обухову.
