ALSUntangled: Метилкобаламин (витамин В12)

Опубликовано: ЖурналAmyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 
Перевод: Благотворительный фонд «Живи сейчас», публикуется с разрешения Ричарда Бэдлака.
В цифрах по тексту обозначены источники, которые были проанализированы для этого обзора и в которых можно найти более подробную информацию. Список литературы можно посмотреть в исходном материале.

Команда ученых ALSUntangled исследует альтернативные методы лечения по просьбе пациентов с БАС. В статье рассмотрено применение метилкобаламина для лечения БАС. Заявки на это исследование оставили более 250 человек.

Что такое метилкобаламин

Кобаламин, известный также как витамин B12, относится к классу водорастворимых витаминов, и играет ключевую роль в процессе синтеза и регуляции ДНК, метаболизме жирных кислот и аминокислот, образовании форменных элементов крови, а также участвует в работе центральной нервной системы (2). В организме человека кобаламин не синтезируется, его поступление осуществляется с пищей или в виде добавок (2). Всасывание кобаламина происходит в желудке и тонком кишечнике, для его усваивания необходимо нормальное функционирование поджелудочной железы (2, 3). Недостаточность кобаламина в связи с его отсутствием в пище или в связи с нарушением его всасывания приводит к развитию патологической утомляемости, анемии, нарушений памяти, спутанности сознания, психоза, периферической нейропатии и дегенерации спинного мозга (2, 3). Кобаламин встречается в нескольких формах. Наиболее распространенной из производимых форм является цианокобаламин, из которого «активная форма» витамина В12 образуется после метаболических превращений в организме (2, 3). Метилкобаламин является активной формой, не требующей преобразований.

Как действует метилкобаламин

Существует несколько предположительных механизмов действия метилкобаламина, которые могут быть эффективны в лечении БАС. В исследованиях на культуре клеток метилкобаламин снижает выраженность окислительного стресса (4), а также токсичность глутамата (5, 6) и ингибирует апоптоз (5 ,7). Окислительный стресс (8), токсичность глутамата (9) и апоптоз (10) считаются ведущими патофизиологическими механизмами в основе прогрессирования БАС и именно на них были нацелены предыдущие исследования. Считается что действие рилузола  (единственного средства, которое доказанно способствует увеличению продолжительности жизни при БАС) отчасти связано с уменьшением токсичности глутамата (11). В высоких дозах метилкобаламин может ингибировать метилирование ДНК (12) — процесс, который происходит в клетках спинного мозга болеющих БАС и который, по всей вероятности, лежит в основе нарушения регуляции транскрипции (13). Наконец, метилкобаламин способствует снижению уровня гомоцистеина в плазме (14). У пациентов с БАС, у которых от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит меньшее время, уровень гомоцистеина в плазме более высокий (15); гомоцистеин также проявляет токсичность в культуре двигательных нейронов (7). На основании полученных данных параметру «Механизм» по таблице достоверности* была присвоена оценка A (Таблица 1).

Исследования на животных моделях

Команда ALSUntangled обнаружила два доклинических исследования метилкобаламина. В первом исследовании в культуре клеток, схожих с двигательными нейронами, добавление метилкобаламина способствовало снижению гомоцистеин-индуцированного апоптоза (7). К недостаткам исследования следует отнести вероятное отсутствие заслепления исследователей. Во втором введение высоких доз (30 мг/кг) метилкобаламина после дебюта заболевания у мышей сопровождалось более выраженным сохранением силы хвата, чем в группе, получавшей низкую дозу метилкобаламина (3 мг/кг) или плацебо (16). В соответствии с опубликованными руководствами данное исследование имеет ряд методологических недостатков (17), например, малое количество животных и отсутствие рандомизации. Полученные результаты не были воспроизведены независимыми исследователями. На основании полученных данных параметру «Доклинические модели» по таблице достоверности была присвоена оценка C (Таблица 1).

Применение метилкобаламина у пациентов с БАС

В интернет-сообществе PatientsLikeMe 40 пациентов сообщили об использовании метилкобаламина в дозах от 2500 мкг до 25 мг в день, девять пациентов прошли обследование  по результатам приема препарата (18). Путь введения препарата (внутрь или инъекционно) не указан. Только в двух из девяти упомянутых случаев отмечены сведения об эффективность (18). Оба пациента назвали препарат «относительно эффективным» без дальнейших пояснений (18). По результатам Google-запроса был обнаружен еще один случай применения метилкобаламина при БАС в виде инъекций по 25 мг в день (в дополнение к другим добавкам) (19). Пациент отметил, что метилкобаламин помогает ему сохранять мышечную силу, однако методика измерения силы не была указана. На основании полученных данных параметру «Случаи» по таблице достоверности была присвоена оценка D (Таблица 1).

[table id=6 responsive=stack /]

Одной группой японских исследователей проведено три клинических исследования метилкобаламина в терапии БАС. В первом исследовании 12 пациентов с БАС после процедуры рандомизации получали по 25 мг препарата внутримышечно каждый день и еще 12 получали 0,5 мг также внутримышечно каждый день (20). Исследование было двойным слепым. Для контроля эффективности измерялась амплитуда М-ответа нервов, иннервирующих шесть мышц, за день до начала исследования (день 0), 14-й и 28-й день испытания, из этих зарегистрированных в один день амплитуд вычислялось среднее; единственным критерием эффективности был показатель соотношения между исходной средней амплитудой  в день 0 и средней амплитудой на 28-й день. Данное соотношение было статистически более выражено в группе, получавшей препарат в более высокой дозе. У восьми пациентов в группе, получавшей высокую дозу препарата, отмечалось повышение среднего М-ответа (группа «ответивших»), в то время как у всех участников в группах низкой дозы препарата М-ответ уменьшился (группа «неответивших»). Исследователи отметили, что у «ответивших» средняя продолжительность заболевания была значительно больше (23,1 месяца), чем у «неответивших» (18,1 месяцев), и симптомы поражения верхних двигательных нейронов были выражены в меньшей степени. К недостаткам данного исследования относятся малый объем выборки, небольшая продолжительность периода наблюдений, недостаточная характеристика участников (у некоторых наблюдались исключительно симптомы поражения нижних двигательных нейронов, и тесты, использованные для исключения прогрессирующей мышечной атрофии/БАС, не указаны), а также  использование М-ответа в качестве критерия эффективности, что сопряжено с возможностью ошибок и неточностей (21).

Второе исследование было опубликовано на японском языке (22), однако автор предоставил перевод раздела с заключением (23). Данное исследование было нерандомизированным, открытым, в нем принял участие 41 пациент с диагнозом БАС, установленным с использованием критериев диагностики Airlie House (24). Каждый второй пациент при обращении в клинику получал метилкобаламин, затем пациенты, получавшие и не получавшие препарат, сопоставлялись. В данном исследовании пациенты получали метилкобаламин в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю, поскольку, судя по концентрации в спинномозговой жидкости, эта доза была аналогична дозе в 25 мг внутримышечно ежедневно (23). Семь пациентов прекратили участие в исследовании, в результате лечение получали 18 человек и 16 состояли в контрольной группе. Различий по критерию Airlie House, возрасту и полу между двумя упомянутыми группами не наблюдалось. В группе, получавшей метилкобаламин, выживаемость составила в среднем 27,7 месяцев, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 17,7 месяцев. Данная разница характеризуется как статистически значимая (23). К недостаткам исследования относятся выраженные недостатки дизайна, включая малый объем выборки, отсутствие рандомизации или заслепления, и неполная характеристика выборки, что исключает возможность определения исходных прогностических факторов, которые в обоих группах отличались и которые могли бы объяснить различия в выживаемости (25).

Третье исследование было рандомизированным и с двойным заслеплением. В нем приняли участие 370 пациентов с БАС, диагноз которым был установлен с использованием критериев Airlie House (24). У всех пациентов заболевание дебютировало в течение последних 3 лет, оценка по шкале ALSFRS-R за 12 недель до начала исследования снизилась на 1-3 балла (26). Участники получали либо метилкобаламин в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю, либо метилкобаламин в дозе 25 мг внутримышечно два раза в неделю, либо плацебо с последующим наблюдением в течение 3,5 лет. В качестве основных критериев эффективности использовали выживаемость без аппарата ИВЛ и изменения оценки по шкале ALSFRS-R. В вводном периоде демографические характеристики и исходные изменения оценки по шкале ALSFRS-R были сравнительно одинаковыми. С точки зрения критериев эффективности отличий между группами не наблюдалось. Анализ среди подгрупп пациентов, которые получали лечение только в первые 12 месяцев заболевания показал, что применение метилкобаламина в дозе 50 мг сопровождалось значительным повышением выживаемости в сравнении с группой, которая получала препарат в дозе 25 мг или плацебо. Результаты этого анализа также указывают на то, что лечение метилкобаламином в дозе 50 мг сопровождалось значительно менее выраженными изменениями оценки по шкале ALSFRS-R за весь период исследования, чем в случае введения препарат в дозе 25 мг или плацебо. Данный анализ планировался заранее и никаких других анализов подгрупп не проводилось, в связи с чем сравнение результатов не требует внесения корректировок (23). Количество выбывших из исследования в обеих группах было одинаковым, и на результаты это никак не повлияло (23). В целом дизайн исследования можно характеризовать как очень хороший, однако команда ALSUntangled сомневается в выборе подгрупп. В исследованиях БАС, как правило, подгруппы не составляются предварительно, отчасти в связи с тем, что это непрактично; в большинстве случаев диагноз БАС ставится, когда с момента дебюта симптомов прошло не менее 12 месяцев (27). Это необычно и в связи с тем, что в двух других исследованиях, выполненных той же группой, пациенты с более продолжительным заболеванием лучше «отвечают» на лечение метилкобаламином (20). Команда ALSUntangled считает нецелесообразным невыполнение стандартного анализа подгрупп (28), по меньшей мере в качестве дополнения к текущему. Кроме того, если одним из эффектов метилкобаламина считается снижение уровня гомоцистеина, ученым кажется очень странным, почему у пациентов с высоким исходным уровнем гомоцистеина его измерение не проводилось. Ни в одном из этих трех отчетов не указано, что пациентам проводили измерение уровня витамина B12; принимали ли в этом исследовании участие пациенты с БАС с недостаточностью витамина B12, неизвестно. На основании полученных данных параметру «Исследования» по таблице достоверности была присвоена оценка D (Таблица 1).

Доза и риски

Оптимальная доза и способ приема метилкобаламина при БАС не установлены. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при инъекциях высоких доз (25 мг ежедневно или 50 мг два раза в неделю) эффективность препарата по определенным параметрам у некоторых пациентов может быть выше, чем при инъекциях в низких дозах. Использование высоких доз может быть оправдано в связи с тем, что в доклинических исследованиях метилкобаламин в высоких дозах обладает нейропротективным действием и способствует регенерации (29). ALSUntangled неизвестно об исследованиях метилкобаламина в форме для приема внутрь у пациентов с БАС. Высокие дозы метилкобаламина, в том числе при введении внутримышечно, по всей видимости безопасны. Ни в одном из известных исследований не было выявлено никаких нежелательных явлений, связанных с применением метилкобаламина, в том числе в исследовании ультравысокой дозы при периферической нейропатии (30). Внутримышечные инъекции сами по себе могут сопровождаться незначительными нежелательными явлениями такими, как боль и экхимозы. На основании полученных данных параметру «Риски» по таблице достоверности была присвоена оценка В (Таблица 1).

Выводы

Метилкобаламин обладает многообещающим механизмом действия и результаты доклинических исследований с использованием двух разных моделей свидетельствуют в его пользу. К сожалению, спонтанные и отдельные сведения, которые удалось обнаружить, свидетельствуют об отсутствии прямой эффективности препарата, и в самом качественном из трех упомянутых исследований не наблюдалось никакой разницы в прогрессировании заболевания по шкале ALSFRS-R или выживаемости между теми, кто получал метилкобаламин, и теми, кто получал плацебо (26). В одной подгруппе пациентов с очень специфическим характером прогрессирования (1-3 балла по шкале ALSFRS-R за 12 недель) и в очень ранней стадии заболевания (менее 12 месяцев с момента дебюта симптомов) обнаружена некоторая эффективность метилкобаламина (26). Эти результаты необходимо воспроизвести, в частности потому что в предыдущем исследовании у пациентов с более продолжительным заболеванием вероятность эффективности выше (20). Ученым ALSUntangled хотелось бы видеть результаты полноценного анализа подгрупп (28) из третьего из упомянутых исследований (26). Результаты данного анализа подгрупп можно будет использовать в процессе составления дизайна фазы III исследования сравнения метилкобаламина в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю и плацебо. В новом исследовании следует проводить измерение уровня витамина B12 и гомоцистеина в сыворотке крови и составить план анализа подгрупп. До тех пор всем больным БАС, желающим обратиться к терапии метилкобаламином, команда ALSUntangled напоминает, что в упомянутых исследованиях препарат использовался в очень высоких дозах и вводился внутримышечно, и в такой форме препарат по всей видимости доступен только по рецепту. Безрецептурную форму препарата для приема внутрь в более низких дозах не исследовали. Безрецептурные добавки, предназначенные для приема внутрь, часто не отвечают требованиям качества (32). Некоторые безрецептурные формы витамина B12 также содержат витамин B6, который в высоких дозах может быть токсичен для нервной системы (33).

* Шкала оценки доказательств, которую использует команда ASLUnatngled:

1. Доказательства убедительны: есть веские доказательства в пользу применения данного метода
2. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
3. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
4. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации.
5. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

U. Неизвестно. Данные отсутствуют.