Сегодня рилузол является единственным препаратом, который влияет на выживаемость пациентов с БАС. Ключевой вопрос заключается в том, увеличивает ли рилузол продолжительность жизни на протяжении всего течения болезни БАС или только на ранней либо поздней стадии заболевания. Команда британских и французских ученых задалась целью это выяснить и сделала ретроспективный клинический анализ результатов оригинального исследования по подбору оптимальной дозы рилузола. Публикуем выдержки из их научной работы.
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это смертельное неврологическое заболевание верхних и нижних двигательных нейронов, которое вызывает прогрессирующий паралич мышц и, в итоге, смерть от дыхательной недостаточности. Течение болезни у разных людей может значительно отличаться. Несмотря на то, медиана продолжительности жизни при бульбарной форме составляет 27,5 месяцев с момента появления симптомов, а при спинальной форме — 35,9 месяцев, в целом, она может быть довольно высокой, иногда — более 20 лет.
Такой разброс затрудняет анализ клинических испытаний: время используется в качестве показателя прогрессирования болезни, а широкая вариативность означает, что у некоторых людей изменения будут незначительны. Это потенциально сокращает возможность выявления эффекта лечения. Чтобы уменьшить эту вариативность, большинство испытаний по БАС имеют строгие критерии участия, с целью исключить пациентов, у которых болезнь протекает медленнее всего.
Другим подходом является ранжирование по стадиям болезни, поскольку это обеспечивает условия для измерения темпов развития болезни, вне зависимости от того, агрессивно или медленно протекает заболевание у каждого из пациентов. Существует несколько методов для разделения БАС по стадиям, но наиболее широко используемыми являются функциональная система Милано — Торино (ALS—MiToS) и система Королевского колледжа Лондона (King’s clinical staging system), обе из которых основываются на стандартных клинических наблюдениях.
Стадии БАС по системе Королевского колледжа Лондона
В системе Королевского колледжа выделяют четыре стадии, причем летальный исход считается последней, пятой стадией. Состояние двигательной системы пациентов оценивается в трех анатомических областях, соответствующих критериям Эль Эскориал (El Escorial): бульбарной (область рта, горла и шеи — Прим. ред.), верхних и нижних конечностях. Стадии I, II и III соответствуют количеству вовлеченных областей по выявленным симптомам либо данным обследования. Стадия IV характеризуется либо нутритивной недостаточностью (снижение массы тела на 10% в связи с нарушениями глотания), либо дыхательной недостаточностью, требующей неинвазивной вентиляции легких.
Стадию по системе Королевского колледжа можно соотнести с оценкой по модифицированной шкале функциональной оценки при БАС (ALSFRS-R) с высокой степенью соответствия фактической клинической стадии.
Рилузол
Рилузол, глутаматергический антагонист, долгое время был единственным препаратом, показавшим эффективность в отношении увеличения продолжительности жизни у пациентов с БАС. В клинических исследованиях показано сокращение смертности на 38,6%, а увеличение продолжительности жизни — 35% при приеме 100 мг. Рилузол не показал очевидного влияния на функциональное состояние пациентов (речь, глотание, навыки письма, одевания, ходьбы и др.).
Это связано с тем, что клинических испытаниях БАС функциональный эффект оценить сложно, поскольку пациенты с худшими показателями часто покидают исследование либо по причине того, что им сложно добраться до врача, либо вследствие смерти. Как результат, остаются только пациенты с относительно сохранными функциями, что сокращает статистические возможности для выявления эффекта среди групп, получающих лечение.
Таким образом, основной вопрос заключается в том, увеличивает ли рилузол продолжительность жизни на протяжении всего течения болезни БАС или только на ранней либо поздней стадии заболевания. С точки зрения пациента, существует огромная разница между лекарством, которое продлевает раннюю стадию заболевания, и лекарством, которое продлевает более поздние стадии. С точки зрения фармакоэкономики, предпочтительнее вариант продлевания ранней стадии заболевания, а не поздней, когда купирование симптомов становится дороже. Чтобы понять соотношение между положительным влиянием на продолжительность жизни и стадиями заболевания, ученые сделали ретроспективный клинический анализ результатов оригинального исследования по подбору оптимальной дозы рилузола.
Результаты
Ученые собрали данные всех 959 пациентов, получавших лечение: 355 пациентов были включены в исследование на стадии II, 451 — на стадии III, 153 — на стадии IV. 237 пациентам было прописано 50 мг рилузола в день, 236 — 100 мг в день, 244 — 200 мг в день, 242 — плацебо.
Время перехода с одной стадии на другую
при приеме рилузола и плацебо*
| Стадия II | Стадия III | Стадия IV | |
| Время до перехода к последующей стадии или смерти | |||
| 50 мг рилузола в день | 256 (152) | 241 (138) | 229 (158) |
| 100 мг рилузола в день | 243 (161) | 265 (150) | 248 (180) |
| 200 мг рилузола в день | 243 (156) | 230 (143) | 233 (154) |
| Плацебо | 223 (157) | 248 (143) | 253 (154) |
| Время пребывания на одной стадии в период исследования | |||
| 50 мг рилузола в день | 570 (158) | 492 (158) | 404 (256) |
| 100 мг рилузола в день | 560 (88) | 491 (160) | 490 (230) |
| 200 мг рилузола в день | 576 (103) | 450 (169) | 507 (240) |
| Плацебо | 568(90) | 485 (170) | 391 (288) |
| *Данные представлены в виде среднего количества дней (95 % ДИ**). Среднее время рассчитывалось для каждого пациента и усреднялось для всех пациентов группы. | |||
| **95 % ДИ (доверительный интервал) — показатель, который говорит о том, что в случае большей выборки значение с 95 % вероятностью будет находиться в указанном интервале. | |||
Команда исследователей пришла к выводу, что лечение рилузолом достоверно продлевает только последнюю, четвертую стадию заболевания, вне зависимости от момента, когда начался прием препарата. Но рилузол не замедляет всё течение болезни в целом и не продлевает промежуточные стадии.
Пациентам, которых консультируют относительно приема рилузола, сообщают, что лекарство удлиняет жизнь, но не говорят, какую именно стадию, поскольку это не было ясно в первоначальном исследовании.
Ранее выдвигалось предположение, что положительный эффект может быть достигнут в тот период, когда функции еще сохраняются, но исследование с целью выявить оптимальную дозировку рилузола не выявило влияния на функциональное состояние в целом. Это явилось камнем преткновения в попытках объяснить удлинение срока жизни без сопутствующего влияния на функциональное состояние. Выводы данной научной работы помогают разрешить эту проблему: функции на четвертой стадии уже и так сильно ограничены, поэтому на этом этапе сложно проследить скорость функционального спада пациентов по шкале ALSFRS-R.
Анализ времени перехода с одной стадии БАС на следующую*
| Рилузол / в день | ||||
|---|---|---|---|---|
| Этап перехода | 50 мг | 100 мг | 200 мг | Плацебо |
| II → III | 109 (99 – 118) | 70 (60 – 80) | 100 (89 – 110) | 82 (72 – 91) |
| III → IV | 38 (29 – 48) | 52 (43 – 61) | 30 (23 – 37) | 69 (61 – 78) |
| IV → V | 207 (195 – 219) | 234 (222 – 264) | 226 (215 – 237) | 198 (186 – 209) |
| *Данные представлены в виде среднего количества дней по группам лечения. | ||||
Хотя увеличение продолжительности жизни на четвертой стадии может казаться нежелательным, поскольку удлиняется тот период, когда нарушения функций уже сильно выражены, а не когда пациент еще находится в хорошем состоянии, все современные методы лечения, которые продлевают жизнь, используются на этой стадии болезни. Речь о неинвазивной вентиляции легких и гастростомии.
Рилузол может действовать с помощью нескольких механизмов, например, влиять на процессы эксайтотоксичности (участвуют в повреждении и гибели нервных клеток — Прим. ред.) на ранних стадиях БАС или на функцию митохондрий, жировой обмен и силу диафрагмы, что может быть принципиальным для увеличения срока жизни позднее.
Особый положительный эффект лечения рилузолом у пациентов со сниженной ЖЕЛ подтверждается статистическим анализом данных клинического испытания.
Когда эффективность рилузола при БАС была доказана, его использование в разных системах здравоохранения вызывало вопросы, так как его положительное влияние на продолжительность жизни казалось незначительным, а стоимость лекарства была высокой. Фармакоэкономический анализ и давление со стороны пациентских сообществ привели к тому, что рилузол получил широкое распространение, хотя в некоторых странах его регистрация была отложена. Так, Национальный институт здоровья и усовершенствования медицинской помощи Великобритании одобрил рилузол для лечения БАС после детального анализа затрат и выгод, включавшего индекс QALY (срок жизни с поправкой на качество). На данный момент стоимость препарата, и, соответственно, курса лечения заметно снизилась (на момент опубликования статьи, 1 мая 2018 года — Прим. ред.), в отличие, например, от эдаравона.
Благодарим за помощь в переводе Наталью Журавлеву.
