Опубликовано: Журнал Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration
Перевод: Благотворительный фонд «Живи сейчас», публикуется с разрешения Ричарда Бэдлака.
В цифрах по тексту обозначены источники, которые были проанализированы для этого обзора и в которых можно найти более подробную информацию. Список литературы можно посмотреть в исходном материале.
Международная команда исследователей проекта ALSUntanged подготовила обзор роли методов диагностики и лечения болезни Лайма и использования препарата Iplex в терапии бокового амиотрофического склероза (БАС).
Что такое болезнь Лайма?
Болезнь Лайма (болезнь Лима, клещевой боррелиоз, лайм-боррелиоз) — инфекционное заболевание, вызываемое по крайней мере тремя видами бактерий рода Borrelia типа спирохет. Borrelia burgdorferi s.s. доминирует как возбудитель болезни Лайма в США, в то время как Borrelia afzelii и Borrelia garinii — в Европе и России. Болезнь Лайма — самая распространённая болезнь, передаваемая клещами в Северном полушарии. Бактерии передаются человеку при укусе инфицированных иксодовых клещей, принадлежащих к нескольким видам рода Ixodes. Ранние проявления болезни могут включать жар, головные боли, усталость и характерную кожную сыпь, называемую мигрирующая эритема (лат. erythema migrans). В некоторых случаях, в присутствии генетической предрасположенности, в патологический процесс вовлекаются ткани суставов, сердце, а также нервная система, глаза. В большинстве случаев симптомы купируются антибиотиками. Несвоевременная и неадекватная терапия может привести к развитию «поздней стадии», или хронической болезни Лайма, которая трудноизлечима и может закончиться инвалидностью или даже смертью заболевшего.
Откуда появилась информация о связи БАС и лайм-боррелиоза
Некоторые сайты утверждают, что между лайм-боррелиозом (болезнь Лайма) и БАС имеется этиологическая зависимость. Такие интернет-ресурсы часто спонсируются либо клиниками, которые специализируются на лечении хронического лайм-боррелиоза, либо продавцами лекарственных препаратов для лечения этого заболевания (2,3). Данные, свидетельствующие в пользу упомянутой зависимости между лайм-боррелиозом и БАС, обычно получены из некачественно составленных отчетов о клинических случаях и отдельных публикаций, где или нет достаточных данных для постановки первоначального диагноза БАС, или имеется слишком короткий период наблюдений, за который невозможно оценить улучшения у пациентов с БАС на фоне терапии препаратами для лечения лайм-боррелиоза (4−6).
Эти клиники утверждают, что текущий стандарт диагностики болезни Лайма (иммуноферментный анализ, с последующим вестерн-блоттингом при положительном результате) не отвечает требованиям и предлагают собственный метод, по их мнению, более эффективный. Исследователи из ALSUntangled не обнаружили никаких данных, свидетельствующих в пользу того, что их метод диагностики превосходит используемые в настоящее время.
Что удалось выяснить команде ALSUntangled
Десять ученых-клиницистов, специализирующихся на БАС, из разных регионов США и Ирландии поделились своим опытом относительно методов диагностики и лечения лайм-боррелиоза. Все перечисленные методы диагностики совпадали с рекомендациями Американской академии неврологии, Центров по контролю заболеваемости и Ассоциации руководителей государственных и региональных санитарно-гигиенических лабораторий (7, 8).
Только три ученых-клинициста проводили диагностику болезни лайм-боррелиоза у большинства или у всех пациентов, которым диагноз БАС был поставлен впервые. Остальные семь специалистов проводили соответствующие исследования только при наличии других симптомов, указывающих на лайм-боррелиоз, либо по просьбе пациента. В целом, более 4000 пациентов, которым диагноз БАС был поставлен впервые, были обследованы группой ALSUntangled на предмет лайм-боррелиоза; положительные результаты иммуноферментного анализа и вестерн-блоттинга были получены только у 30 пациентов. Таким образом, положительные результаты диагностики лайм-боррелиоза были получены менее чем у 1% пациентов с БАС, что совпадает с частотой положительных результатов при проведении подобных тестов в популяции здоровых людей в США (9). Большинство из 30 пациентов с положительными результатами диагностики лайм-боррелиоза получали внутривенно эффективные в отношении возбудителя этого заболевания антибиотики в рекомендуемых дозах (10), однако никакого улучшения ни у одного не наблюдалось.
Выводы ученых
Не обнаружено убедительных данных в пользу того, что болезнь Лайма является этиологическим фактором БАС. Пациентам с сопутствующими БАС симптомами лайм-боррелиоза рекомендуется обратиться к неврологу для проведения стандартной терапии, одобренной Центром по контролю и профилактике заболеваний диагностики лайм-боррелиоза. Следует также понимать, что терапия лайм-боррелиоза никак не повлияет на течение БАС. До тех пор, пока клиники лайм-боррелиоза не предоставят убедительных данных в защиту своих утверждений, ученые ALSUntangled не рекомендуют пациентам с БАС обследоваться или проходить лечение в этих клиниках.
Iplex
Предполагаемый механизм действия
Iplex, также известный как мекасермина ринфабат — это комплексный препарат компании Insmed Incorporated (11), в состав которого входит рекомбинантный человеческий инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) и основной связывающий его белок-3 (IGFBR-3).
ИФР-1 исследовался в ходе трех крупных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований БАС (12−14). Результаты одного из исследований показали наличие статистически значимого замедления прогрессирования БАС относительно плацебо; тем не менее, клиническая значимость данного незначительного эффекта сомнительна. Два других исследования не показали эффективности.
Добавление связывающего белка к препарату Iplex способствует повышению биодоступности и, следовательно, эффективности (15). В 2007 году препарат Iplex стал доступен для пациентов с БАС на территории Италии в рамках программы расширенного доступа. В феврале 2009 года компания Insmed опубликовала данные по этой итальянской когорте пациентов (16). Некоторым пациентам с БАС на территории США компания Insmed также открыла доступ к препарату Iplex с согласия Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA). Планировалось проведение клинического исследования, однако компания Insmed приняла решение пока не начинать его (11).
Что удалось выяснить команде ALSUntangled
Ни один из пациентов с БАС, которых наблюдают ученые ALSUntangled, не получал препарат Iplex, в связи с чем организация не располагает соответствующими данными. Тем не менее, специалистам удалось изучить результаты, полученные в когорте пациентов из Италии (11). Информация относительно методов диагностики БАС в данном случае была недоступна. Пациенты данной когорты отличаются от пациентов в других исследованиях БАС преимущественно тем, что у них с момента появления симптомов до начала терапии прошло больше времени (38 месяцев), и на момент начала терапии оценка по функциональной шкале БАС (ALS Functional Rating Scale — ALSFRS) была ниже (28 баллов). Основываясь на утверждении (цитата): «стартовая доза у большинства пациентов составила 1 флакон… с течением времени, большинство пациентов повышали дозу», можно заключить, что доза препарата Iplex в данной когорте не была одинаковой у всех испытуемых (11).
Что касается безопасности препарата, 110 пациентов получили Iplex, 57 в дальнейшем прекратили его прием и 34 скончались. Пять пациентов прекратили прием препарата в связи с развитием нежелательных явлений, вероятно обусловленных испытуемым препаратом. К упомянутым явлениям относятся мышечные судороги, холелитиаз с летальным исходом и инфекционные осложнения после удаления желчных камней, а также три случая остановки сердца с летальным исходом. Остальные 30 пациентов скончались либо в связи с прогрессированием заболевания (n=29), либо по причине самоубийства (n=1). Количество случаев отмены препарата и летальных исходов на фоне его приема было значительно выше, чем в ходе предыдущих исследований БАС. Этот результат связали с более поздними стадиями заболевания у пациентов на момент включения в исследование, однако с учетом объема полученных данных доказать это предположение не представляется возможным.
Учитывая отсутствие контрольной группы пациентов, мы считаем, что получить научно-обоснованные данные по эффективности препарата Iplex было невозможно. Компания Insmed предоставила данные 54 пациентов из когорты, которые получали лечение не менее 6 месяцев, и 24 пациентов из когорты, которые получали лечение не менее 12 месяцев.
В первой группе имело место снижение оценки по шкале ALSFRS на 0,68 баллов в месяц, при том что у 20% пациентов либо не было никаких изменений, либо незначительное повышение оценки. Во второй группе имело место снижение оценки по шкале ALSFRS на 0,38 баллов в месяц, при том что у 25% пациентов либо не было никаких изменений, либо незначительное повышение оценки.
Исследователи пришили к заключению, что заболевание прогрессировало у этих пациентов медленнее, чем у пациентов в более ранних исследования БАС. Однако, при включении в анализ только пациентов с «хорошим самочувствием» в ходе терапии возникает очевидная систематическая ошибка отбора. С точки зрения прогрессирования БАС является гетерогенным заболеванием, в связи с чем крайне важно в заключительный анализ общей популяции включать всех пациентов, которые принимают участие в исследовании. Также известно, что изменение балла по шкале ALSFRS является нелинейным и что скорость снижения оценки уменьшается в более поздних стадиях БАС (в данных стадиях находились пациенты в упомянутой когорте).
Выводы ученых
Убедительных данных, свидетельствующих в пользу того, что любой препарат ИФР-1, в том числе Iplex, способствует существенному замедлению прогрессирования БАС у человека получено не было. Ученые ALSUntangled не рекомендуют пациентам с БАС принимать любые препараты ИФР-1 off-label (то есть с нарушением предписаний утвержденной инструкции), за исключением грамотно спланированных клинических исследований. Врачи надеются, что в будущем исследовании препарата Iplex будет тщательно составлена методика диагностики БАС, будет использоваться стандартизированный режим дозирования, оно будет плацебоконтролируемым и там будет составлен тщательный план мониторинга безопасности (учитывая большое число случаев отказа от препарата и летальных исходов в итальянской когорте).
