Расшифровка доклада о последних генетических исследованиях в области БАС

Ян Велдинк генетик, глава отдела нейрогенетики человека медицинского центра при Университете Утрехта (Нидерланды).

Последние годы происходит прорыв в области клинической неврологии, когда многие болезни, в том числе обусловленные генетическими причинами, находят свое лечение. Например, как при спинальной мышечной атрофии — заболевании, сходным с БАС.

Важно изучать генетические причины, это помогает нам моделировать заболевание в лаборатории. С помощью одной клетки, например клетки кожи с мутацией, характерной для БАС, мы можем смоделировать настоящее заболевание.

И это крайне важно для БАС, поскольку за 150 лет его изучения, к сожалению, не разработано высокоэффективных лекарств. Мы проводим огромное количество исследований, и для них важно создать правильные модели болезни, чтобы в итоге получить препарат. У 10% людей с БАС есть родственники, которые также болели БАС (семейные случаи БАС). Остальные случаи мы называем спорадическими. Но даже при спорадических БАС также могут выявить генетические мутации.

И мы находим все большее количество генов, которые являются причиной этого заболевания. Несмотря на это, если брать в общей сложности всех людей с БАС (семейных и  спорадических), мы можем объяснить генетическими причинами только 15% случаев. Это важно понимать, особенно тем людям, которые сдают генетические тесты. Не каждая выявленная мутация в генах, ассоциированных с БАС, может являться причиной БАС. Но сейчас мы с американскими коллегами проводим проект по картированию генов и всех возможных мутаций в них, которые могут приводить к БАС.

И когда мы слышим о генетических вариантах, важно сделать шаг назад и взглянуть на генетику в целом. Не все известные нам генетические вариации одинаковы. Существуют частые вариации мутаций – SNP (однонуклеотидный полиморфизм) и редкие – SNV.

В ряде случаев нам нужно проводить дорогостоящее геномное секвенирование, чтобы найти редкую мутацию, которая могла вызвать заболевание. А иногда достаточно сделать исследования на выявление отдельных более частых мутаций для поиска причины.

Сначала мы полагали, что более редкие мутации вызывают семейные случаи. И мы начинали с более недорогих, общегеномных исследований (SNP). И по результатам, опубликованным в 2016 году, мы увидели, что наибольшее количество пациентов имеют мутации, которые сложно назвать частыми или очень редкими — скорее средней частоты.

Для примера, по результатам исследования от 2016 года, при шизофрении много небольших генетических повреждений (SNP), но именно их комбинация может приводить к болезни. Но сами по себе эти небольшие повреждения в отдельности могут часто встречаться в популяции.

При БАС картина другая. Существует генетическая предрасположенность к БАС, но это не моногенетическая проблема (повреждение одного гена), как считалась раньше. Это скорее комбинация нескольких повреждений, но эти повреждения встречаются достаточно редко в общей популяции.

Для нас это стало важной отправной точкой проекта project MINE (исследование, которое включает пациентов со всего мира) — фокус на изучение сочетания редких генетических вариаций, приводящих к БАС. Но мы также продолжали учитывать частые мутации, то есть сочетать геномное секвенирование с общегеномными исследованиями. Я могу показать вам наиболее важные части исследования от декабря 2021 года.

Уже включено 30 тысяч пациентов (семейных и спорадических) и здоровые добровольцев (контроль).

На рисунке итоги исследования, вы видите каждую точку SNP, т.е. с вариацией в геноме, во всех хромосомах слева направо, т.е. в целом в ДНК. На оси Y отражено, насколько это связано с БАС. Вы видите «башенки», это то, что называется манхэттенским графиком — напоминает линию горизонта Манхэттена. В середине вы видите гигантскую башню — это С90rf72. У каждой «башенки» вы видите флажок, сейчас их 15: SOD1, NEK1 и др.

Мы также проанализировали, как мутации влияют на скорость прогрессирования болезни. Так как мутации не только проводят к болезни, но и обуславливает разное течение болезни. Итак, мутация в гене SOD1 ассоциирована с более медленным прогрессированием. А С90rf72 связана с более быстрым и агрессивным течением БАС. Но для большинства других генов мы не нашли влияние на скорость прогрессирования. А может говорить о том, что механизм начала и прогрессирования болезни отличаются.

Мы посмотрели большое количество факторов, которые потенциально могли влиять на развитие БАС. Например, курение (возраст начала курения, количество сигарет), индекс массы тела, сердечно-сосудистые заболевания, инсульты, изменения в лейкоцитарной формуле крове, С-реактивного белка, липидограммы и т.д. в общей популяции. И была определена только связь с  одним фактором – высоким уровнем холестерина, который может повышать риск развития БАС.

Теперь о практической цели генетических исследований. Что может быть мишенью для поиска лечения. И, конечно, это определенные мутации, например, С90rf72, SOD1 и другие редкие генетические варианты. Они все могут стать мишенями, например, антисмысловых олигонуклеотидов и другую таргетную терапию. Также мы можем сконцентрироваться на общих патогенетических механизмах: влиять на холестерин или процессы аутофагии и т.д.

Итак, что нам предстоит сделать в будущем.

Конечно, мы хотим увеличить набор данных, особенно для редких вариантов. Проект MINE и 6500 пациентов – это только начало, нам нужно минимум 20000 пациентов. Разумеется, нужно увеличить количество генетического материала и сочетать их с данными других проектов. Нам нужно изучать, что вызывает прогрессирование заболевания, то есть больше информации о генетических вариациях, а также искать другие факторы.

Я хочу поблагодарить троих первых пациентов из Нидерландом, которые много сделали, чтобы запустить projectMINE. Страны, которые мы включили в проект – это Европа, Канада, США и Россия, что радует! Спасибо!

Ответы на вопросы от слушателей:

1. Эффективен ли Тоферсен для пациентов с БАС?

Ответ: Тоферсен — многообещающий препарат, но пока в рамках исследования у пациентов с мутацией SOD1. В дальнейшем, возможно, его будут использовать у людей на доклинической стадии (до развития симптомов).

2. Нужно ли делать генетические исследования пациентам с БАС?

Ответ: Если нет семейных случаев БАС (если большая семья, вы знаете своих родственников), тогда тесты нет большого смысла делать, пока не появилось конкретного лекарства. И учитывая, что тесты не покрываются страховкой (ОМС).

3. БАС наследуется по линии отца или матери?

Ответ: Нет связи с полом. Мутацию можно получить от отца или матери. А иногда отец и мать оба являются носителями генов, а ребенок наследует.

4. Может ли наследственная гиперхолестеринемия предрасполагать к БАС?

Ответ: Можно предположить, что да. Но не нужно принимать статины для лечения БАС, пока лечение в этом направлении не разработано и, вероятно, это будут другие препараты, т.к. нужно влиять на головной мозг.

5. Сейчас разрабатывается таргетная терапия для пациентов с мутациями в генах С90rf72 и SOD1, какие гены будут следующими?

Ответ: Вероятно, NEK1 и TBK1.