ДНК-терапия замедлила БАС у мышей
Подавление синтеза белка атаксина-2 увеличило продолжительность жизни животных на треть, и частично восстановило моторные функции.
В журнале Nature опубликованы результаты доклинических испытаний терапии бокового амиотрофического склероза и спиноцеребеллярной атаксии второго типа, которые проводили исследователи из Университета Юты, Университета Лос-Анджелеса, Стэнфорда и компании Ionis Pharmaceuticals. Ученые вводили больным мышам короткую молекулу ДНК (антисмысловой олигонуклеотид), подавляющую синтез белка атаксина-2, что привело к улучшению их состояния и восстановлению моторных функций.
Антисмысловая терапия (англ. antisense therapy) — метод лечения, основанный на остановке синтеза белка, участвующего в развитии заболевания. Это достигается путем замедления трансляции (прим. — передачи) его матричной РНК с помощью комплементарных, т.е. дополняющих ее, коротких нуклеотидных последовательностей (антисмысловых олигонуклеотидов).
Матричная РНК (мРНК) несет смысловую информацию об аминокислотной последовательности белка — продукта соответствующего гена. Нуклеотидная последовательность, дополняющая цепь мРНК, называется антисмысловой последовательностью. Короткие антисмысловые нуклеотидные последовательности из 15-40 звеньев способны блокировать синтез белка с соответствующей мРНК, создавая препятствия для работы рибосомы.
С помощью антисмысловых олигонуклеотидов можно убрать из зрелой мРНК участки, кодирующие мутации, которые вызывают тяжелые заболевания, например, миодистрофию (мышечную дистрофию). Также антисмысловые олигонуклеотиды применяются в онкологии для подавления синтеза опухолевых белков.
БАС и спиноцеребеллярная атаксия — неизлечимые на данный момент заболевания, которые имеют разное происхождение, но проявляются похоже: у больных наблюдается отмирание нейронов и последующее нарушение двигательных функций.
Несколько лет назад группа исследователей из Стэнфорда под руководством Аарона Гитлера обнаружила связь между мутациями в гене ATXN2 (атаксин-2) с боковым амиотрофическим склерозом. У людей с БАС практически всегда в нейронах наблюдается скопление белка TDP-43. Исследователи выяснили, что снижение количества атаксина коррелирует со снижением количества белка TDP-43.
Как именно ATXN2 регулирует количество TDP-43, не совсем понятно, но ученые полагают, что это связано со способностью первого приводить к образованию стрессовых гранул, в состав которых входит РНК и связанные с ней белки, в том числе и TDP-43.
Стрессовые гранулы — это скопления связывающих РНК белков, которые отделяются от воды в клетке. Они могут образовываться и в здоровых нейронах во время стресса, однако тогда процесс формирования стрессовых гранул строго контролируется, он обратим и не приводит к развитию болезни.
На мышиной модели БАС (в этом случае у животных в организме синтезировался в большом количестве человеческий вариант белка TDP-43) группа Гитлера проверила эффект от введения антисмыслового олигонуклеотида. Это короткая цепочка химически модифицированной ДНК, комплементарная последовательность атаксина. Связывание этих молекул с матричной РНК гена должно предотвратить синтез закодированного в ней белка.
Как и в случае со спиноцеребеллярной атаксией, терапия антисмысловым олигонуклеотидом показала обнадеживающие результаты. Продолжительность жизни животных увеличилась на треть, и моторные функции частично восстановились.
Антисмысловые олигонуклеотиды уже одобрены в США для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний, в частности спинальной мышечной атрофии. Вероятно, по итогам доклинических испытаний на мышах, ДНК-терапия атаксии и БАС вступит в первую фазу испытаний на людях.