Чувствительная к стрессу молекула как возможная терапевтическая мишень при БАС
Небольшая молекула под названием микроРНК-182-5p (miR-182-5p) участвует в процессе распознавания клеточного стресса и выживании двигательных нейронов, прогрессирующая гибель которых происходит у больных БАС. Эти данные, полученные в ходе исследования на мышах, проливают свет на механизм стресс-ассоциированной гибели двигательных нейронов, и, возможно, дают нам новую терапевтическую мишень. Публикуем перевод исследования из журнала Journal of Cellular and Molecular Medicine.
МикроРНК, или miR — это мелкие молекулы РНК, которые взаимодействуют с информационными РНК (мРНК — генетическими «копиями» ДНК, которые используются как шаблон в процессе синтеза белка) специфических генов и останавливают процесс синтеза соответствующего белка. Одна молекула микроРНК может регулировать несколько мРНК.
Новые данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции микроРНК вносит вклад к нейродегенерацию у пациентов с БАС. Если это так, то это позволит определить новые диагностические биомаркеры, и разработать новые терапевтические подходы к лечению БАС.
Окислительный стресс — это нарушение синтеза токсичных реактивных форм молекул кислорода, что может привести к повреждению и гибели клеток. Нарушение определения клеточного стресса или реакции может быть связано с клеточной гибелью при БАС, большая часть патофизиологических механизмов болезни до сих пор не изучены.
Исследователи из Больницы Западного Китая в университете Сычуань обнаружили, что молекула микроРНК-182-5p, синтез которой часто бывает нарушен при некоторых формах рака, в больших количествах представлена в двигательных нейронах — нервных клетках, отвечающих за произвольные мышечные сокращения, и отвечает за регуляцию механизма чувствительности к стрессу и клеточную гибель у мышей с БАС.
Команда исследователей обнаружила микроРНК-182-5p в нескольких органах и тканях у здоровых мышей, однако наиболее высокие концентрации находились в клетках спинного мозга, особенно в областях, содержащих двигательные нейроны.
Затем исследователи провели сравнение уровней микроРНК-182-5pв клетках спинного мозга у здоровых мышей и мышей с БАС.
Оказалось, что уровень микроРНК-182-5p у мышей с БАС в несколько раз выше до появления симптомов и на ранних симптомных стадиях заболевания, но гораздо ниже на поздних стадиях.
Снижение количества молекул микроРНК-182-5p на поздних стадиях БАС может быть связано с характерной для этой фазы прогрессирующей гибелью двигательных нейронов, отмечают исследователи.
Анализ базы данных выявил наличие 399 потенциальных генов, являющихся мишенью микроРНК-182-5p, которые в основном были связаны с реакциями клеточного стресса и клеточной гибелью. Последующие тесты на выращенных в лаборатории нейронах мышей, в том числе двигательных, показали, что синтез микроРНК-182-5p происходит в ответ на несколько стрессовых реакций, характерных для БАС.
К упомянутым реакциям относятся окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума (реакция на синтез дефектного белка) и действие фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).
Примечательно то, что блокирование синтеза микроРНК-182-5pв нейронах в условиях стресса сопровождалось массивной гибелью клеток, в то время как при повышение уровня молекулы микроРНК-182-5p выше нормы имело протективный эффект.
Дальнейшее исследование показало, что микроРНК-182-5p отвечает за регуляцию клеточной гибели путем подавления PDCD4 — молекулы апоптоза, естественной запрограммированной клеточной гибели — и RIPK3, хорошо изученного регулятора некроптоза, воспалительной формы клеточной гибели, ассоциированной с гибелью мотонейронов при БАС.
Полученные данные указывают на то, что микроРНК-182-5p «не только играет роль детектора стресса в двигательных нейронах, но и является посредником в программировании клеточной гибели», пишут исследователи с указанием на то, что молекула «защищает нейроны от клеточной гибели в условиях стресса».
«Наше исследование дополняет текущее понимание механизма связи между клеточным стрессом и гибелью или выживанием, и открывает новые мишени для терапии БАС», пишет команда ученых. Исследователи также добавили, что повышение уровня микроРНК-182-5p может предотвратить гибель двигательных нейронов при БАС.
С учетом того, что предыдущее исследование показало, что уровень микроРНК-182-5p в лейкоцитах китайских пациентов с БАС значительно ниже, чем у здоровых людей, сама по себе молекула может играть системную роль при БАС.