ALSUntangled: Роль витамина D при боковом амиотрофическом склерозе

Опубликовано: Журнал Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration
Перевод: Благотворительный фонд «Живи сейчас», публикуется с разрешения Ричарда Бэдлака.

В последнее время растет интерес к применению витамина D у пациентов с неврологическими заболеваниями, в том числе БАС (1-9*). Многие врачи в блогах (10) и чатах (11) в интернете предлагают пациентами с БАС принимать витамин D. В рамках данной статьи публикуется обзор группы ALSUntangled о применении витамина D в целом и у пациентов с БАС в частности.

Что такое витамин D и какова его функция у здорового и больного человека?

Витамин D является жирорастворимым секостероидом. Витамин D присутствует во многих пищевых продуктах, но главным стимулятором его синтеза является ультрафиолетовое излучение. Витамин D3 (холекальцеферол) синтезируется в коже путем обработки 7-дегидрохолестерола ультрафиолетовым излучением. До образования активной формы, витамин D3 сначала проходит цикл превращений до 25-гидроксивитамина D3 в печени и затем до 1α,25-дигидроксивитамина D3 в почках (12). Поскольку D3 образуется в организме человека, классификация данного соединение как витамина не совсем корректна. 1α,25-дигидроксивитамина D3 связывается с единственным ядерным рецептором витамина D (VDR), что в зависимости от гена приводит к активации либо к угнетению транскрипции ДНК.

Наиболее известной функцией витамина D является повышение концентрации кальция в сыворотке крови (12). Таким образом, этот витамин играет основную роль в минерализации костной ткани, что способствует профилактике рахита у детей и остеомаляции у взрослых, а также гипокальциемической тетании (12,13). Тем не менее, роль витамина D выходит за рамки участия в обмене кальция и минерализации костной ткани. Кроме энтероцитов, остеобластов и клеток дистальных извитых канальцев почек, рецепторы к витамину D обнаружены во многих клетках тела (14). К другим доказанным функциям витамина D относятся: конечная фаза дифференцировки промиелоцитов до моноцитов, предотвращение пролиферации клеток паращитовидных желез и участие в T-клеточном иммунном ответе (12-16).

Каковы оптимальные значения концентрации витамина D в сыворотке крови?

Оптимальную концентрацию витамина D в сыворотке крови установить напрямую невозможно, однако косвенно она зависит от концентрации паратиреоидного гормона. Специалисты определяют дефицит витамина D как снижение концентрации 25-гидроксивитамина D3 ниже 10-20 нг/мл и недостаточность при концентрации 25-гидроксивитамина D3 от 10-20 до 30 нг/мл (17-19). Отравление витамином D наблюдается при концентрации 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови выше 150 нг/мл.

Какую роль играет витамин D при БАС?

Витамин D оказывает влияние на несколько механизмов развития БАС (1). Витамин D способствует повышению концентрации связывающих кальций белков в двигательных нейронах (20), что снижает повреждающее действие, обусловленное притоком кальция (21,22). Витамин D снижает выраженность окислительного стресса (3,23), способствует аутофагии белков с нарушением свертывания (8), модулирует воспаление (1,8 – 12), способствует повышению концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови (24) и регуляции регенерации аксонов (25). Витамин D способствует защите двигательных нейронов от FasL-опосредованного апоптоза и повышению трофики двигательных нейронов (9). Влияние на все упомянутые механизмы развития БАС изучалиcь в рамках предыдущих исследований БАС, но, к сожалению, безуспешно.

Имеются данные, свидетельствующие об увеличении силы мышц у здоровых взрослых с высоким уровнем витамина D (26). Прием дополнительного витамина D снижает риск падений у людей пожилого возраста (27). Несмотря на то, что роль витамина D в качестве панацеи по результатам недавних исследований исключается (28), повышение физической силы и снижение риска падений у пациентов с БАС все же предпочтительно, независимо от механизма развития данных эффектов.

Какие имеются данные о применении витамина D на моделях мышей с БАС?

У мышей с отсутствием рецептора к витамину D отмечается снижение двигательной активности (29). Группа исследователей провела три исследования с участием мышей линии G93A-ALS. В первом исследовании мыши получали адекватный (1 МЕ D3/г) или недостаточный (0,025 МЕ D3/г) уровень витамина D с пищей (2). У мышей с недостаточностью витамина отмечалась более поздняя манифестация БАС, однако двигательные функции после манифестации заболевания были значительно ниже. Во втором исследовании мыши линии G93A получали либо адекватный (1 МЕ D3/г), либо повышенный (10 МЕ D3/г) уровень витамина D с пищей (4). У мышей с повышенной концентрацией витамина D двигательная активность была относительно более выражена (не достигая статистической значимости ввиду p>0,05). Отличий во времени до манифестации, скорости прогрессирования или продолжительности жизни не было. В третьем исследовании мыши линии G93A получали либо адекватный (1 МЕ D3/г), либо крайне повышенный (50 МЕ D3/г) уровень витамина D с пищей (5). У мышей в группе, получавшей очень высокие концентрации витамина D, отмечалось улучшение двигательной активности (p<0,05), однако время до манифестации, прогрессирования и продолжительности жизни не изменились. Кроме того, у самок мышей, по всей видимости, имела место токсичность витамина D3, обусловленная снижением приема пищи. Все упомянутые исследования не крупные, и повторные независимые исследования не проводились.

Что нам известно о применении витамина D у пациентов с БАС?

В основе споров относительно роли недостаточности витамина D в развитии БАС лежат результаты эпидемиологических наблюдений, согласно которым люди, рожденные летом, более склонны к БАС, и при этом не существует градиента распространенности заболевания, в зависимости от широты (30).

Группа ученых изучала зависимость между концентрацией витамина D в организме и прогрессированием БАС в ходе небольшого исследования (9). По его результатам, у 74 пациентов с БАС концентрация витамина D была в целом низкая, а у пациентов с БАС с крайне низким уровнем витамина D отмечалось более быстрое прогрессирование заболевания по шкале ALSFRS-R и менее продолжительная выживаемость по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D. К сожалению, в связи с тем, что у пациентов с более поздней стадией БАС, которые реже выходили из дома и, соответственно, получали меньшую дозу солнечного облучения, концентрация витамина D в организме ниже, что привносит в результаты систематическую погрешность.

В другом малом исследовании проводили определение концентрации витамина D у 37 пациентов с БАС (6). Средняя концентрация витамина D была ниже нормы и составляла 22,3 нг/мл (при норме 30-80 нг/мл), где у 81% пациентов концентрация была ниже 30 нг/мл и у 43% пациентов ниже 20 нг/мл. Двадцать пациентов с БАС получали ежедневно 2000 МЕ витамина D. После коррекции данных с учетом возраста и исходной концентрации витамина D в линейной регрессионной модели, снижение оценки по шкале ALSFRS-R у пациентов, получавших витамин D через 9 месяцев было менее выражено (p=0,02), однако не сильно отличалось через 3 и 6 месяцев от пациентов, не получавших витамин D. Спустя 6 месяцев средний уровень витамина D у пациентов, принимавших его, поднялся с 18,5 до 31,0 нг/мл. Никаких побочных эффектов при приеме витамина отмечено не было. Результаты исследования свидетельствуют в пользу наличия витамин-D недостаточности у пациентов с БАС, которая часто имеется у многих пациентов с хроническими заболеваниями. Однако, с учетом малой выборки и ограниченного периода наблюдений, сделать выводы о замедлении прогрессирования БАС или повышения выживаемости при назначении витамина D не представляется возможным.

Таблица I. Сравнение пациентов из базы данных Pro-Act (получающих и не получающих витамин D).

Витамин D	Шкала	Снижение оценки
Да	ALSFRS	-0,8389
Да	ALSFRS-R	-1,0956
Нет	ALSFRS	-0,8409
Нет	ALSFRS-R	-1,0977

В базе данных PRO-ACT (31) представлена информация о 110 пациентах с БАС, которые получали витамин D, и о 4728 пациентах, которые не получали витамин D, а также оценка заболевания у этих пациентов по шкалам ALSFRS и ALSFRS-R. Разницы в прогрессировании заболевания между этими двумя группами согласно шкалам ALSFRS и ALSFRS-R нет (Таблица I). Уровень витамина D у данных пациентов неизвестен. На сайте PatientsLikeMe зарегистрированы пять пациентов, которые принимали витамин D в рамках терапии БАС, результаты оценок заболевания двоих из них были опубликованы. Ни один пациент не отметил ощутимых побочных эффектов или пользы от применения препарата (32). Поиск в Google по фразе «витамин D для лечения БАС» не выявил никаких дополнительных отчетов от пациентов с БАС, принимавших витамин D.

Стоимость и возможные побочные эффекты

Витамин D стоит недорого. Пятимесячный курс обойдется приблизительно в $11 (33). Однако, побочные эффекты все же могут иметь место, особенно при высоких дозах. Верхняя граница безопасной дозы по данным Общества эндокринологов составляет 10 000 ЕД/в сутки (34). При применении более высоких доз имеется риск развития гипокальциемии, вплоть до развития жизнеугрожающих состояний.

Вывод

В настоящее время получены данные о наличии повышенного риска развития недостаточности витамина D у пациентов с БАС и другими хроническими заболеваниями. Целесообразно проводить скрининг пациентов с БАС на предмет недостаточности. В целях профилактики осложнений витаминной недостаточности при обнаружении последней по результатам обследования рекомендуется назначать пациентам курс витамина D в соответствии со стандартными руководствами (31). Однако до сих пор остается неясно, способствует ли назначение витамина D снижению скорости прогрессирования заболевания, улучшению мышечной силы и снижению числа падений у пациентов с БАС. Для поиска ответов на данные вопросы необходимо провести дальнейшие исследования.

* В цифрах по тексту обозначены источники, которые были проанализированы для этого обзора и в которых можно найти более подробную информацию. Список литературы можно посмотреть в исходном файле по ссылке >>