В результате комплексного анализа материала лиц с родословной из Японии, Китая и Европы были выявлены 5 новых генов, связанные с несемейной, спорадической формой бокового амиотрофического склероза.
Эти открытия проливают свет на генетические основы спорадической формы БАС и могут способствовать разработке новых методов лечения.
Исследование «Метаанализ мультиэтнических материалов выявил наличие новых генов, связанных с боковым амиотрофическим склерозом, включая ACSL5» было опубликовано в журнале Nature Communications Biology.
Семейная форма БАС встречается крайне редко и составляет 5−10% всех случаев. Большинство случаев БАС носят спорадический характер и не связаны с наследованием; тем не менее, считается, что определенные генетические изменения могут влиять восприимчивость к БАС, не являясь непосредственной причиной заболевания.
В ходе близнецового исследования (когда у одного из сиблингов имелась ненаследственная форма болезни) в случае однояйцевых близнецов признаки болезни в некоторых случаях обнаруживались у обоих, в то время среди разнояйцевых близнецов таких случаев не было, что подкрепляет теорию о роли генетических факторов в развитии спорадической формы БАС.
Для дальнейшего изучения роли генетических факторов в развитии спорадической формы БАС специалисты медицинской школы Нагойского университета в Японии провели полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) с целью выявления связей между генами и БАС в японской популяции. В GWAS-исследованиях производится анализ всего генома у большой выборки в поисках специфических генетических изменений, связанных с заболеванием.
Японский консорциум по изучению БАС провел анализ ДНК из образцов крови 1173 пациентов со спорадической формой БАС. В контрольную группу вошли образцы 8925 человек, не страдающих БАС.
В рамках данного исследования не удалось обнаружить генов, связанных со спорадической формой БАС. В целях расширения данных анализа ученые объединили полученные результаты с таковыми пациентов из аналогичного крупного исследования с участием людей с европейского происхождения, в котором приняли участие 20 806 пациентов с БАС и 53 439 участников в контрольной группе. В результате были идентифицированы четыре гена, которые ранее связывали с БАС: GPX3-TNIP1, C9orf72, TBK1 и UNC13A.
Исследователи также обнаружили три единичных однонуклеотидных полиморфизма — rs58854276, rs11195948 и rs3736947 — в ранее неизвестном гене ACSL5 (однонуклеотидны полиморфизмы, единичные изменения генетического кода в рамках одного гена, которые могут быть связаны с определенными патологическими состояниями).
Ген ACSL5 содержит инструкции для синтеза белка, который играет важную роль в обмене липидов (жиров). Синтез этого белка повышен в астроцитах A1, которые в избытке образуются при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая БАС, ввиду их участия в процессах гибели нейронов.
С целью валидации результатов команда ученых провела анализ двух наборов данных 1234 пациентов с БАС и 2850 контрольных участников китайского происхождения, а также новой независимой когорты, включившей 707 пациентов с БАС и 971 участников контрольной группы японского происхождения.
Два из трех однонуклеотидных полиморфизмов, rs11195948 и rs3736947, были валидированы. При этом полиморфизм rs11195946 показал наиболее сильную статическую связь. Последующий анализ популяций японского, европейского и китайского происхождения, а именно 23 213 пациентов и 71 579 контрольных участников, также показал наличие связи между указанными выше однонуклеотидными полиморфизмами и БАС.
Функциональные тесты выявили наличие связи между rs3736947 и экспрессией гена ACSL5. При этом наличие упомянутого однонуклеотидного полиморфизма было связано с повышенной активностью гена ACSL5. Исследователи предположили, что «повышенная экспрессия гена ACSL5 может индуцировать синтез астроцитов A1, провоцировать гибель нейронов и приводить к развитию БАС».
Анализ генетических ассоциаций всех трех популяций подтвердил ранее выявленные связи генов с развитием БАС: TNIP1, C9orf72, KIF5A и SCFD1. Вдобавок к гену ACSL5 были обнаружены четыре других гена, изменения в которых были статистически значимо связаны с развитием БАС, а именно ERGIC1, RAPGEF5, FNBP1 и ATXN3. Ген ERGIC1 кодирует белок в составе эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи.
Нарушения механизмов транспорта между этими структурами являются частым патологическим механизмом, описываемым при семейной форме БАС.
Ген RAPGEF5 содержит инструкции для синтеза белка, вырабатывающегося в основном в головном мозге и связанного с ростом нейронов. Ген FNBP1 кодирует белок клеточной мембраны, который в избытке обнаруживается в спинном мозге мышей с БАС.
Ген ATXN3 кодирует синтез белка, связанного со спиноцеребеллярной атаксией 3 типа, некоторые патологические механизмы которой совпадают с таковыми у БАС, в частности образование агрегаций белка TDP-43 в двигательных нейронах.
«В заключение хочется сказать, что результаты общегеномного исследования показали наличие связи между геном ACSL5 и БАС», написали исследователи. «Кроме того, генетический анализ установил значимость генов ERGIC1, RAPGEF5, FNBP1, ACSL5 и ATXN3».
«Несмотря на то, что эти гены были обнаружены в ходе анализа, для подтверждения их роли требуется провести дальнейший анализ репликации или функциональный анализ этих генов у пациентов с БАС», добавили ученые.
