Как один ген может остановить фабрику вредных белков: результаты исследования
Исследователи из Стэнфордского университета открыли ген RPS25, который играет ключевую роль в процессе синтеза патологического белка. Его агрегация и накопление в клетках пагубно влияет на мотонейроны и приводит к их гибели. Ученые также показали, как подавление функции гена RPS25 ограничивает образование патологических белков. Работа была опубликована в журнале Nature Neuroscience.
Ген RPS25 кодирует те составляющие клеточного аппарата, который необходимы для образования белковых отложений. При некоторых формах БАС они накапливаются и повреждают здоровые нейроны. Когда ученые в ходе эксперимента снизили активность гена (у дрожжей, плодовых мушек и в нейронах, полученных от пациентов с БАС), уровни токсичного белка уменьшились примерно на 50 %. Исследователи также проверили функцию RPS25 в клетках человека, моделируя болезнь Гентингтона и спиноцеребеллярную атаксию (два других нейродегенеративных заболевания, которые характеризуются образованием схожих, с наблюдаемыми при БАС, белковыми агрегатами). Результат был идентичным.
Что это значит
«При БАС накопление патологических белков в клетках человека приводит к гибели двигательных нейронов. Возможно, это происходит из-за замедления процесса их выведения, или, наоборот, из-за их усиленного образование, но мы точно знаем, что эта аномальная белковая агрегация имеет место быть. Накопление таких «плохих» белков происходит не только при БАС, но и при других нейродегенеративных процессах, например, при болезни Альцгеймера, — комментирует Елена Лысогорская, врач-невролог, эксперт фонда «Живи сейчас».
Суть открытия в Стэнфордском университете состоит в том, что ученые исследовали ген, который отвечает за работу рибосом — структур, которые в свою очередь отвечают за синтез белков в клетке. Они выявили, что если этот ген «выключить», то прекращается накапливание «плохих», патологических белков в двигательных клетках. Звучит многообещающе, хотя это совсем не значит, что после этого мы точно найдем лекарство от БАС. Пока что все эти исследования проводились в лабораторных условиях на самых простых моделях БАС (дрожжах и мухах-дрозофилах) и на клетках in vitro. Ни о каком участии пациентов и генной терапии пока речь не идет. Но это первый кирпичик, который, конечно, дает надежду.
В отличие от всех предыдущих многочисленных новостей об открытии того или иного гена, который лишь повышает риск развития БАС, в данном случае речь идет о гене, который влияет на конкретный механизм развития болезни, связанный с накоплением белковых агрегатов в клетке, — продолжает эксперт. — Пока еще очень много вопросов остается открытыми: ведущий ли это процесс, который вызывает гибель двигательных нейронов? Из-за чего этот процесс запускается? Хорошая новость в том, что это открытие открывает перспективу для целенаправленного терапевтического подхода, потому что появляется конкретная мишень — ген RPS25 — и если его «выключить» выживаемость нейронов увеличивается. Это измерено на дрожжах и дрозофилах, а также на клетках больных БАС в лабораторных условиях.
Учитывая, что мир сейчас переживает бум нейронаук и есть крупнейшие консорциумы, посвященные болезни двигательных нейронов, хочется надеяться, что дальнейшие исследования не за горами».
Выключить RPS25
В данном исследовании ученые сначала проверили 275 генов, которые регулируют процесс синтеза белка. Они вставили генетические повторы C9orf72 в дрожжевые клетки и попытались понять, какие гены наиболее важны для возникновения аномалии в этом процессе. В результате они выявили 42 гена, которые изменили процесс производства белков с нормального на патологический. Так их внимание привлек ген RPS25, который кодирует небольшую субъединицу (40S) рибосомы — «фабрики белков», где мРНК синтезируется в белки.
Когда ученые удалили RPS25A из дрожжевых клеток, они обратили внимание, что выработка токсичного белка уменьшилась на 50 %. Затем они проверили, может ли удаление RPS25 — эквивалента RPS25A у млекопитающих — иметь терапевтический эффект. Используя клетки трех пациентов с БАС, исследователи взяли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК), которые способны лечь в основу практически любого типа клеток в организме, и «заставили» их стать двигательными нейронами с повторяющимися участками в гене C9orf72. Снова удалив RPS25, ученые обнаружили, что количество вредного белка в мотонейронах снизилось примерно на 50 %.
Важно отметить, что манипуляции с RPS25 не вызвали проблем с общим синтезом мРНК, а значит не повлияли на производство «хороших» белков внутри клеток.
Каков следующий шаг
Чтобы удостовериться в роли гена RPS25 при БАС, исследователи использовали дрозофил. Здоровые мухи живут около 50 дней. Мухи с мутацией БАС — с среднем 29 дней. При снижении активности гена RPS25 продолжительность жизни мух, зараженных БАС, увеличилась до 38 дней.
Следующим этапом исследований станут эксперименты на более сложных организмах, таких как лабораторные мыши. «В случае с плодовыми мушками мы вмешались в ген, но не удалили его полностью», — говорит Шизуки Ямада, аспирант лаборатории. — Сможет ли животное выжить без полностью удаленного гена является важным шагом в нашем большом пути».
«Мы знаем, что эти богатые белком агрегаты являются отличительной чертой БАС», — сказал Аарон Гитлер, доктор наук, профессор генетики и автор исследования. — Это открытие позволяет нам глубже понять, как создаются эти агрегаты и как мы можем препятствовать этому процессу».