Что общего между БАС и карциномой

Аммар Ал-Чалаби (Ammar Al-Chalabi) и его коллеги провели исследование и пришли к выводу, что БАС — это многоступенчатый процесс, который состоит, скорее всего, из шести этапов.

Боковой амиотрофический склероз — это нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется поражением верхних и нижних двигательных нейронов. Примерно в 5-10% случаев болезнь носит наследственную форму.

У БАС есть ряд специфических особенностей, которые до сих пор не удалось объяснить. Например, заболевание проявляется во взрослом возрасте. Среди всех заболевших у некоторых пациентов есть мутация гена, которая способствует повышению риска развития заболевания. Однако хотя данная мутация присутствует с рождения, многие люди — носители этой мутации — остаются здоровы вплоть до пожилого возраста, то есть БАС у них не развивается. У других же БАС проявляется внезапно (как правило, в возрасте от 50 до 70 лет) и быстро прогрессирует.

При этом некоторые гены БАС обладают свойством плейотропии, то есть когда мутация одного гена лежит в основе нескольких фенотипов заболевания. Например, люди с мутацией гена C9orf72 могут быть здоровы, а могут болеть БАС, лобно-височной деменцией (ЛВД) или двумя заболеваниями сразу. Эта же мутация может лежать в основе шизофрении, депрессии и болезни Паркинсона, но в каждом случае патологический процесс всегда развивается в конкретных группах клеток. Кроме того, по всей видимости, БАС проявляется в конкретном отделе нервной системы и распространяется далее. Однако до сих пор не установлены генетические или средовые факторы, которые отвечали бы за то, какая часть нервной системы будет поражена.

Что заинтересовало ученых

Профессор Ал-Чалаби и его коллеги обратили внимание, что некоторые свойства бокового амиотрофического склероза схожи со свойствами карциномы (вид злокачественной опухоли (рак), развивающейся из клеток эпителиальной ткани различных органов (кожи, слизистых оболочек и многих внутренних органов) — Прим.). Например, более распространенно начало заболевания в старшем возрасте, зачастую быстрое прогрессирование, вовлечение в патологический процесс конкретных типов клеток и сложное наследование.

Ученые предположили, что — как и карцинома — БАС может быть многоступенчатым процессом, каждый этап которого должен быть полностью завершен, только потом наступает следующий. Например, только выраженной мутации генов, которая лежит в основе заболевания, недостаточно. Необходима реализация остальных этапов, что требует некоторого времени и сочетания разных факторов. Такой сценарий может объяснить развитие заболевания во взрослом возрасте и отсутствие заболевания у некоторых носителей мутаций.

Как проходило исследование

Профессор Ал-Чалаби и его команда получили данные по возрасту и полу пациентов с БАС из регистров заболеваемости населения Ирландии (1995-2012 гг.), Нидерландов (2006-2012 гг.), Италии (1995-2004 гг.), Шотландии (1989-1998 гг.) и Англии (2002-2009 гг.). Затем они распределили данные на пятилетние возрастные группы и рассчитали зависимости между заболеваемостью и возрастом и полом для каждого регистра.

В популяции из 34 млн человек удалось выявить 6274 случая БАС. При этом исследователи отметили наличие линейной зависимости между заболеваемостью и возрастом во всех пяти регистрах. Команда сделала вывод, что такая линейная зависимость соответствует многоступенчатой модели заболевания. При этом новая модель указывает на необходимость шести разных воздействий генетических и средовых факторов, последнее из которых является триггерным, то есть служит «спусковым крючком».

Почему это важно

Разработанная командой профессора Ал-Чалаби модель развития БАС приближает ученых к разгадке этого таинственного заболевания. Она очень схожа с моделями карциномы, в которых некоторая подгруппа клеток в результате соматических мутаций приобретает свойства предраковых, что является одним из этапов карциногенеза. Время появления мутации, например, в ходе четвертого вместо девятого деления клеток, имеет огромное значение с точки зрения количества мутантных клеток на миллиард. Для многоступенчатого процесса среднее время возникновения следующей мутации оказывает существенное влияние на конечный риск развития карциномы, вследствие чего вероятность развития заболевания у некоторых пациентов близка к нулю, а у других — весьма высока.

Многоступенчатая модель БАС соответствует предположению о том, что патогенез заболевания носит характер абиотрофии (пониженной жизнеспособности — Прим.), что подразумевает наличие токсина, который разрушает двигательные нейроны. Токсическое влияние в этом случае было бы лишь одним из этапов: либо ранним — с развитием последующих этапов и повреждением остальных нейронов в дальнейшем, либо поздним — в этом случае двигательные нейроны были бы устойчивы на более ранних стадиях.

Многоступенчатая модель также соответствует основной в настоящее время гипотезе, согласно которой БАС является результатом длительной агрегации (слипания — Прим.) белков или оседания прион-подобных доменов в белках клеток. Один из этапов развития процесса может подразумевать агрегацию белков в некоторых клетках и невозможность лизиса (растворения клеток и их систем под влиянием различных агентов, например, ферментов, бактериофагов, антибиотиков — Прим.) токсичных агрегатов в небольшой доле клеток на следующем этапе. Таким образом, локализацию патологического процесса можно объяснить тем, что лишь определенные нейроны прошли все необходимые этапы.

Что может измениться

Ученые делают оговорку, что полученные результаты нельзя считать однозначным доказательством того, что БАС является многоступенчатым процессом и они не доказывают наличие шести этапов заболевания у каждого пациента: у некоторых людей этапов может быть больше или меньше. Однако если БАС действительно является результатом многоступенчатого процесса, это глубоко изменит понимание механизмов заболевания и взаимодействия факторов риска.

По мнению ученых, необходимо провести исследование влияния среды с участием всех пациентов с БАС, включая пациентов с семейной формой заболевания. Определение средовых факторов риска может способствовать разработке тактики действий для носителей мутации, у которых заболевание пока не проявилось. Например, результаты одного популяционного исследования показали, что у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом с мутацией гена C9orf72 заболевание начинается значительно раньше, чем у пациентов без этой мутации. А значит, пациентам с мутацией может требоваться менее выраженное влияние факторов риска, чтобы БАС начал развиваться.

Таким образом, определение этапов развития БАС может способствовать разработке профилактических или терапевтических мер, которые до сих пор остаются не изученными.