ALSUntangled: Метилкобаламин (витамин В12)

Одной группой японских исследователей проведено три клинических исследования метилкобаламина в терапии БАС. В первом исследовании 12 пациентов с БАС после процедуры рандомизации получали по 25 мг препарата внутримышечно каждый день и еще 12 получали 0,5 мг также внутримышечно каждый день (20). Исследование было двойным слепым. Для контроля эффективности измерялась амплитуда М-ответа нервов, иннервирующих шесть мышц, за день до начала исследования (день 0), 14-й и 28-й день испытания, из этих зарегистрированных в один день амплитуд вычислялось среднее; единственным критерием эффективности был показатель соотношения между исходной средней амплитудой в день 0 и средней амплитудой на 28-й день. Данное соотношение было статистически более выражено в группе, получавшей препарат в более высокой дозе. У восьми пациентов в группе, получавшей высокую дозу препарата, отмечалось повышение среднего М-ответа (группа «ответивших»), в то время как у всех участников в группах низкой дозы препарата М-ответ уменьшился (группа «неответивших»). Исследователи отметили, что у «ответивших» средняя продолжительность заболевания была значительно больше (23,1 месяца), чем у «неответивших» (18,1 месяцев), и симптомы поражения верхних двигательных нейронов были выражены в меньшей степени. К недостаткам данного исследования относятся малый объем выборки, небольшая продолжительность периода наблюдений, недостаточная характеристика участников (у некоторых наблюдались исключительно симптомы поражения нижних двигательных нейронов, и тесты, использованные для исключения прогрессирующей мышечной атрофии/БАС, не указаны), а также использование М-ответа в качестве критерия эффективности, что сопряжено с возможностью ошибок и неточностей (21).

Второе исследование было опубликовано на японском языке (22), однако автор предоставил перевод раздела с заключением (23). Данное исследование было нерандомизированным, открытым, в нем принял участие 41 пациент с диагнозом БАС, установленным с использованием критериев диагностики Airlie House (24). Каждый второй пациент при обращении в клинику получал метилкобаламин, затем пациенты, получавшие и не получавшие препарат, сопоставлялись. В данном исследовании пациенты получали метилкобаламин в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю, поскольку, судя по концентрации в спинномозговой жидкости, эта доза была аналогична дозе в 25 мг внутримышечно ежедневно (23). Семь пациентов прекратили участие в исследовании, в результате лечение получали 18 человек и 16 состояли в контрольной группе. Различий по критерию Airlie House, возрасту и полу между двумя упомянутыми группами не наблюдалось. В группе, получавшей метилкобаламин, выживаемость составила в среднем 27,7 месяцев, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 17,7 месяцев. Данная разница характеризуется как статистически значимая (23). К недостаткам исследования относятся выраженные недостатки дизайна, включая малый объем выборки, отсутствие рандомизации или заслепления, и неполная характеристика выборки, что исключает возможность определения исходных прогностических факторов, которые в обоих группах отличались и которые могли бы объяснить различия в выживаемости (25).

Третье исследование было рандомизированным и с двойным заслеплением. В нем приняли участие 370 пациентов с БАС, диагноз которым был установлен с использованием критериев Airlie House (24). У всех пациентов заболевание дебютировало в течение последних 3 лет, оценка по шкале ALSFRS-R за 12 недель до начала исследования снизилась на 1−3 балла (26). Участники получали либо метилкобаламин в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю, либо метилкобаламин в дозе 25 мг внутримышечно два раза в неделю, либо плацебо с последующим наблюдением в течение 3,5 лет. В качестве основных критериев эффективности использовали выживаемость без аппарата ИВЛ и изменения оценки по шкале ALSFRS-R. В вводном периоде демографические характеристики и исходные изменения оценки по шкале ALSFRS-R были сравнительно одинаковыми. С точки зрения критериев эффективности отличий между группами не наблюдалось. Анализ среди подгрупп пациентов, которые получали лечение только в первые 12 месяцев заболевания показал, что применение метилкобаламина в дозе 50 мг сопровождалось значительным повышением выживаемости в сравнении с группой, которая получала препарат в дозе 25 мг или плацебо. Результаты этого анализа также указывают на то, что лечение метилкобаламином в дозе 50 мг сопровождалось значительно менее выраженными изменениями оценки по шкале ALSFRS-R за весь период исследования, чем в случае введения препарат в дозе 25 мг или плацебо. Данный анализ планировался заранее и никаких других анализов подгрупп не проводилось, в связи с чем сравнение результатов не требует внесения корректировок (23). Количество выбывших из исследования в обеих группах было одинаковым, и на результаты это никак не повлияло (23). В целом дизайн исследования можно характеризовать как очень хороший, однако команда ALSUntangled сомневается в выборе подгрупп. В исследованиях БАС, как правило, подгруппы не составляются предварительно, отчасти в связи с тем, что это непрактично; в большинстве случаев диагноз БАС ставится, когда с момента дебюта симптомов прошло не менее 12 месяцев (27). Это необычно и в связи с тем, что в двух других исследованиях, выполненных той же группой, пациенты с более продолжительным заболеванием лучше «отвечают» на лечение метилкобаламином (20). Команда ALSUntangled считает нецелесообразным невыполнение стандартного анализа подгрупп (28), по меньшей мере в качестве дополнения к текущему. Кроме того, если одним из эффектов метилкобаламина считается снижение уровня гомоцистеина, ученым кажется очень странным, почему у пациентов с высоким исходным уровнем гомоцистеина его измерение не проводилось. Ни в одном из этих трех отчетов не указано, что пациентам проводили измерение уровня витамина B12; принимали ли в этом исследовании участие пациенты с БАС с недостаточностью витамина B12, неизвестно. На основании полученных данных параметру «Исследования» по таблице достоверности была присвоена оценка D (Таблица 1).

Доза и риски

Оптимальная доза и способ приема метилкобаламина при БАС не установлены. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при инъекциях высоких доз (25 мг ежедневно или 50 мг два раза в неделю) эффективность препарата по определенным параметрам у некоторых пациентов может быть выше, чем при инъекциях в низких дозах. Использование высоких доз может быть оправдано в связи с тем, что в доклинических исследованиях метилкобаламин в высоких дозах обладает нейропротективным действием и способствует регенерации (29). ALSUntangled неизвестно об исследованиях метилкобаламина в форме для приема внутрь у пациентов с БАС. Высокие дозы метилкобаламина, в том числе при введении внутримышечно, по всей видимости безопасны. Ни в одном из известных исследований не было выявлено никаких нежелательных явлений, связанных с применением метилкобаламина, в том числе в исследовании ультравысокой дозы при периферической нейропатии (30). Внутримышечные инъекции сами по себе могут сопровождаться незначительными нежелательными явлениями такими, как боль и экхимозы. На основании полученных данных параметру «Риски» по таблице достоверности была присвоена оценка В (Таблица 1).

Выводы

Метилкобаламин обладает многообещающим механизмом действия и результаты доклинических исследований с использованием двух разных моделей свидетельствуют в его пользу. К сожалению, спонтанные и отдельные сведения, которые удалось обнаружить, свидетельствуют об отсутствии прямой эффективности препарата, и в самом качественном из трех упомянутых исследований не наблюдалось никакой разницы в прогрессировании заболевания по шкале ALSFRS-R или выживаемости между теми, кто получал метилкобаламин, и теми, кто получал плацебо (26). В одной подгруппе пациентов с очень специфическим характером прогрессирования (1−3 балла по шкале ALSFRS-R за 12 недель) и в очень ранней стадии заболевания (менее 12 месяцев с момента дебюта симптомов) обнаружена некоторая эффективность метилкобаламина (26). Эти результаты необходимо воспроизвести, в частности потому что в предыдущем исследовании у пациентов с более продолжительным заболеванием вероятность эффективности выше (20). Ученым ALSUntangled хотелось бы видеть результаты полноценного анализа подгрупп (28) из третьего из упомянутых исследований (26). Результаты данного анализа подгрупп можно будет использовать в процессе составления дизайна фазы III исследования сравнения метилкобаламина в дозе 50 мг внутримышечно два раза в неделю и плацебо. В новом исследовании следует проводить измерение уровня витамина B12 и гомоцистеина в сыворотке крови и составить план анализа подгрупп. До тех пор всем больным БАС, желающим обратиться к терапии метилкобаламином, команда ALSUntangled напоминает, что в упомянутых исследованиях препарат использовался в очень высоких дозах и вводился внутримышечно, и в такой форме препарат по всей видимости доступен только по рецепту. Безрецептурную форму препарата для приема внутрь в более низких дозах не исследовали. Безрецептурные добавки, предназначенные для приема внутрь, часто не отвечают требованиям качества (32). Некоторые безрецептурные формы витамина B12 также содержат витамин B6, который в высоких дозах может быть токсичен для нервной системы (33).

* Шкала оценки доказательств, которую использует команда ASLUnatngled: