За последние годы открыто много новых факторов, включая генетические мутации и вирусные инфекции, которые могут вызывать болезнь Альцгеймера, Паркинсона или БАС. Однако на сегодня главным фактором риска всех нейродегенеративных заболеваний остается возраст. Точного понимания связи между старением человека и гибелью нейронов нет, но ученые медицинской школы Гарварда выдвинули новые гипотезы.
В августе в журнале Cell были опубликованы результаты исследования, в котором описывается открытие молекулярной связи между старением и генетическим нарушением, которое является главной причиной возникновения бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД). Эти два связанных нейродегенеративных заболевания имеют одни и те же генетические фактора риска.
Данные находки, по мнению ученых, открывают новые мишени для терапии как вышеуказанных, так и других нейродегенеративных заболеваний.
«Наше исследование дает первое описание молекулярного механизма, который связывает старение и гибель нейронов, — говорит руководитель проекта Джуниинг Юань, профессор отделения клеточной биологии имени Элизабет Хэй. — Эти находки — огромный шаг на пути понимания процессов, в результате которых старение вызывает у некоторых людей гибель нейронов».
Результаты работы также показывают, что необходимо глубже изучать биологию нейродегенеративных заболеваний именно в контексте старения.
«Часто при использовании лабораторных моделей, ученые упускают один важный фактор — возраст, — говорит Юань. — Нам необходимо в целом лучше понимать весь процесс, а не только его изолированные компоненты, чтобы проводить более совершенные клинические исследования и повысить шансы найти эффективное лечение этих тяжелейших заболеваний».
Что не так с белками
БАС — это прогрессирующее, неизлечимое заболевание, при котором постепенно гибнут двигательные нейроны. Некоторые клинические и генетические особенности БАС схожи с ЛВД, при которой происходит очень ранний и быстрый дебют деменции. Один из десяти пациентов, у которых оба заболевания протекают одновременно, имеет генетическую поломку, приводящую к нарушению функционирования белка TBK1. Предыдущие исследования показали, что этот белок участвует в запрограммированной клеточной гибели и воспалении в нервной ткани. Считается, что эти два процесса являются признаками нейродегенеративных заболеваний. Однако каким образом белок TBK1 влияет на развитие БАС и ЛВД, оставалось неизвестным.
В своем исследовании Юань и коллеги смоделировали ситуацию, которая встречается у пациентов с БАС и ЛВД: снижение уровня белка TBK1. Ученые оставили у подопытных мышей только одну функциональную копию гена, который кодирует этот белок. Мыши ни внешне, ни по состоянию здоровья не отличались от других своих сородичей. Те животные, у которых гена не было вообще, умерли внутриутробно. Однако ученые обнаружили, что животные, в организме которых совсем нет TBK1, могут родиться и стать здоровыми взрослыми особями, если заблокировать другой белок — RIPK1, который играет ключевую роль в запрограммированной клеточной смерти, участвует в развитии нейровоспаления и нейродегенерации. Дальнейший анализ показал, что в норме во время эмбрионального развития TBK1 снижает активность RIPK1.
Это открытие заставило команду исследовать еще один белок — TAK1, который, как уже было известно ранее, также снижает функцию RIPK1. Когда ученые изучили экспрессию TAK1 в головном мозге человека, выяснилось, что количество этого белка значительно снижается с возрастом. У пациентов с БАС секреция TAK1 снижена еще больше, по сравнению со здоровыми людьми того же возраста.
Можно ли обратить процессы вспять
Чтобы смоделировать ситуацию, при которой количество TBK1 и TAK1 частично сокращается с возрастом, ученые сократили у подопытных мышей экспрессию TBK1 в два раза по сравнению с нормой. Также было искусственно снижено количество TAK1, производимого в микроглии, иммунных клетках мозга, где в норме этот белок наиболее активен.
Мыши со сниженным количеством обоих белков демонстрировали характерные признаки БАС и ЛВД: двигательный дефицит, слабость задних конечностей, тревожность при попадании в незнакомое окружение. Изменились биохимические процессы в мозге. У мышей снизилось количество нервных клеток в головном мозге, нарушилась функция мотонейронов, ускорилась гибель клеток.
Когда активность RIPK1 была снижена другими способами, независимыми от деятельности белков TBK1 и TAK1, ученые обнаружили регресс в симптомах.
Ученые считают, что TAK1 и TBK1 совместно подавляют активность RIPK1, как две тормозные системы велосипеда: если ломается один тормоз, второй берет на себя двойную нагрузку. Но если выключаются оба белка, активность RIPK1 возрастает, что приводит к клеточной гибели и нейровоспалению.
По мнению доктора Юань, возможно, в этом кроется причина, почему у людей с мутацией в гене, кодирующем TBK1, БАС и ЛВД развиваются только с возрастом, когда начинает снижаться количество TAK1.
«В настоящее время планируются несколько клинических исследований для определения безопасности и эффективности препаратов, которые блокируют активность RIPK1 у больных с нейродегенеративными и хроническими воспалительными заболеваниями. А наши находки дают научное основание для этих испытаний», — добавляет Юань.
«Думаю, что в ближайшие годы мы поймем, могут ли ингибиторы RIPK1 помочь пациентам с БАС и ЛВД, — добавляет ученый. — Мне кажется, наши исследования дают уверенность, что все усилия не напрасны».
Несмотря на множество крупномасштабных клинических исследований, сегодня не существует эффективной терапии при нейродегенеративных заболеваниях. Данное исследование дает модель для изучения, в которой ключевыми звеньями являются старение и генетические риски БАС и ЛВД. Такой метод можно широко использовать.
«Многие исследования базируются на клинических животных моделях, но как состояние двухгодовалой мыши, к примеру, может полностью отражать то, что происходит в организме 80-летнего пациента с болезнью Альцгеймера? — говорит Юань. — Нам необходимо разработать новый подход к созданию моделей этих заболеваний, чтобы включить в них и элементы возраста и старения. Поэтому это исследование — большой шаг на пути к нашей цели».
Сейчас команда профессора Юань изучает, почему с возрастом снижается уровень TAK1 и какова потенциальная роль этого белка в развитии нейродегенеративных заболеваний.
